Мала штучка червінчик, а ціна велика.
Коли зараз гучно заявляють про повну секвенування генома людини, то, як правило, мають на увазі ядерний геном. На цьому тлі якось забувається, що в клітинах є молекули ДНК, розташовані не тільки в хромосомах, але і в таких уже згадуваних специфічних внутрішньоклітинних структурах, як мітохондрії. І це теж геном людини, але він називається мітохондріальних, а ДНК - мітохондріальної (скорочено мітДНК). МітДНК тепер називають іноді хромосомою 25 або М-хромосомою. Ця ДНК була секвенований ще в 1981 році вже згадуваним Ф. Сенгером, що теж було свого часу сенсацією, яка, однак, мала резонанс незрівнянно менший, ніж секвенування ядерного генома. Що ж являє собою ця 25-ая хромосома людини?
У клітці людини налічується від 100 до 1000 мітохондрій, в кожній з яких міститься від 2 до 10 молекул кільцевої мітДНК довжиною 16569 п. Н. Таким чином, розмір мітохондріального геному приблизно в 200 000 разів менше ядерного. Цікаво, що розмір мітДНК у людини - один з найменших серед вищих організмів (еукаріот). Наприклад, у дріжджів мітДНК складається з 78520 п. Н. Людська мітДНК містить 37 генів, що кодують 13 білкових ланцюгів, 22 тРНК і 2 Хвороби (рРНК) (рис. 30). Білкові ланцюга входять до складу білків, які беруть участь в основному в найважливішому внутриклеточном процесі, званому окислювальним фосфорилюванням, який забезпечує клітину енергією. За рахунок окисного фосфорилювання в мітохондріях здійснюється виробництво більше 90% спеціальних молекул АТФ, що є основою енергетики клітини.
Мал. 30. Структура мітохондріального геному людини (мітДНК). У мітДНК міститься 22 гена, що кодують тРНК, 2 рибосомних гена (16S і 12S рРНК) і 13 білок-кодірущіх генів. Стрілками вказано напрямок транскрипції генів. Скорочення: ND1 -ND6. ND4L - гени субодиниць НАД-Н-дегідрогеназну комплексу; COI -COIII - гени субодиниць цитохром-с-оксидази; ATP6. ATP8 - гени субодиниць АТФ-синтетази; Cyt b - ген цитохрома b
Всього ж в процесі окисного фосфорилювання задіяно 87 генів, але всі відсутні 74 кодуються НЕ мітохондріальних, а ядерним геномом. Цікаво, що в ядерному геномі виявляються ділянки, подібні мітДНК. Передбачається, що в процесі еволюції і при різних патологіях мала місце міграція частини мітДНК в ядерний геном.
Важливо, що пристрій мітохондріального геному істотно відрізняється від ядерного. В першу чергу, для мітДНК характерно дуже компактне розташування генів, як і в геномі бактерій. На відміну від ядерного геному мітохондріальні гени є сусідами один з одним і між ними практично відсутні міжгенних проміжки. У ряді випадків вони навіть перекриваються на один нуклеотид: останній нуклеотид одного гена виявляється першим в наступному за ним. Тобто гени набиті в мітохондріальної ДНК, як оселедці в бочці. Крім того, більшість мітохондріальних генів не містить такі характерні для ядерних генів структури, як інтрони. Але це ще не всі відмінності. З'ясувалося, зокрема, що мітДНК не схильна до такої модифікації, як метилювання, яка характерна для ядерної ДНК.
Однак особливе здивування дослідників викликав генетичних код, який використовується в мітДНК. Хоча генетичний код універсальний (за дуже невеликим винятком) в усьому живому світі, в мітохондріях використовується якийсь його незвичайний варіант. Більшість кодонів в мітохондріальних генах подібні до тих, які є в ядерній ДНК, але поряд з цим є і принципові відмінності. У мітДНК людини змінили свій сенс чотири кодону. Термінують стали кодони АГА і АГГ. Кодон УГА, що є в ядерній ДНК терминирующего, в мітДНК не тільки не викликає зупинки трансляції, а кодує амінокислоту триптофан. Амінокислоту метіонін кодують не один кодон АУГ, а ще кодон АУА, який в ядерному геномі кодує амінокислоту ізолейцин.
МітДНК відповідальна в клітці за синтез всього лише кількох мітохондріальних білків. Але ці білки дуже важливі для клітини, оскільки беруть участь в здійсненні одного з найважливіших процесів - забезпечення клітини енергією. Таким чином, мітДНК - дуже цінне додаток до Енциклопедії людини. Білки, які кодуються безпосередньо генами мітДНК, синтезуються тут же в мітохондріях. Для цієї мети використовується власна РНК-полімераза і власний апарат білкового синтезу. Причина зрозуміла - генетичний код мітохондрій особливий, потрібна і особлива система біосинтезу.
Далеко не всі білки, які потрібні для автономного існування мітохондрій, кодуються мітохондріальних геномом і синтезуються тут же. Для цього їх геном занадто малий. Велика частина мітохондріальних білків і окремих субодиниць цих білків кодується основним, т. Е. Ядерним геномом і синтезується в цитоплазмі клітин. Потім вони транспортуються в мітохондрії, де взаємодіють зі специфічними білками, кодованими мітДНК. Таким чином, між ядерним і мітохондріальних геномом існує тісний взаємозв'язок, вони доповнюють один одного.
Чому в еволюції клітини сталося так, що дуже невелика частина ДНК міститься не в хромосомах ядра, а окремо всередині мітохондрій? У чому необхідність або перевага такого розподілу генетичного матеріалу, поки невідомо. Для пояснення цього дивного факту було придумано багато гіпотез. Одну з перших ще в далекому 1890 році висловив Р. Альтман. Однак вона і на сьогоднішній день зберегла актуальність. Відповідно до цієї точки зору, мітохондрії з'явилися в клітинах вищих організмів не в ході внутрішньоклітинного розвитку і диференціювання, а в результаті природного симбіозу вищих організмів з нижчими аеробними організмами. Таке пояснення припускає, що мітохондріальний генетичний код більш давній, ніж код, який використовується в ядерній ДНК у сучасних організмів.
Але поряд з цим висловлювалася й інша точка зору, яка поки в рівній мірі має право на існування. Згідно з останньою, після переходу більшості генів з мітДНК в ядерну ДНК в апараті, що забезпечує синтез білка в мітохондріях, відбулися якісь мутації. Для того, щоб процес трансляції не порушувався, потрібні були спеціальні мутації в генах мітДНК, які б «компенсували» порушення і дозволили б зміненим апарату білкового синтезу здійснювати свою роботу. Якщо виходити з цього припущення, тоді мітохондріальний код слід розглядати не як давніший, а, навпаки, скоріше як більш молодий.
Помічено, що мітохондріальний геном більш ранимий, ніж ядерний геном. В результаті в ньому часто відбуваються різного роду мутації (точкові мутації, невеликі втрати ДНК - делеции і, навпаки, вставки - инсерции). Зараз вже встановлено численні хвороби людини, пов'язані зі змінами в мітДНК. Патологічні мутації виявлені майже у всіх мітохондріальних генах. При цьому відзначають велике розмаїття клінічних ознак, обумовлених одним і тим же молекулярною пошкодженням. Виявлено взаємозв'язок деяких мутацій і змін в експресії генів мітДНК з виникненням раку. Зокрема, неодноразово зазначалося при раку грудей і лімфоми посилення транскрипції гена, що кодує одну з ланцюгів білків комплексу, який бере участь у постачанні клітин енергією (субодиниці II цитохром-с-оксидази). Деякі, на щастя, рідкісні, важкі спадкові хвороби людини також обумовлені мутаціями в окремих генах мітДНК. У Росії зараз існує спеціальна програма діагностики і профілактики мітохондріальних хвороб.
Ще один дивовижний факт, пов'язаний з мітДНК, стосується її успадкування. Виявилося, що мітДНК передається з покоління в покоління принципово інакше, ніж хромосомная ДНК. Організм людини розвивається з заплідненої яйцеклітини, яка містить хромосоми обох батьків. При заплідненні в яйце проникає сперматозоїд з набором батьківських хромосом, але практично без батьківських мітохондрій і, отже, без будь-якої батьківської мітДНК. Тільки яйцеклітина надає зародку свою мітДНК. Це веде до важливих наслідків: мітДНК передається тільки по жіночій лінії. Ми всі отримуємо мітДНК тільки від своєї матері, а вона ще раніше від своєї, і так далі в ряду тільки жіночих поколінь. Сини на відміну від дочок залишають поза передачею свою мітДНК - ланцюжок обірветься. Таким шляхом ДНК утворюють клони - спадкові лінії, які можуть тільки розгалужуватись (якщо у жінки народилося кілька дочок), але на відміну від хромосомної ДНК не можуть об'єднуватися в одному організмі і створювати нові генетичні комбінації. З цієї причини було цікаво провести порівняння мітДНК у представників різних людських етнічних популяцій, тобто рас і народностей. Такого роду порівняння були розпочаті ще в кінці 80-х років минулого століття і тривають досі. Детальніше ми ще поговоримо про це далі.
Таким чином, такі базові процеси в клітці, як транскрипція, трансляція, реплікація і репарація мітДНК, в значній мірі залежать від ядерного геному, але поки не до кінця ясно, як ці два генома інтегровані один з одним. Вивчення механізмів межгеномного взаємодії може стати корисним у багатьох відношеннях, зокрема для розуміння інтегральної картини різних патологій людини, включаючи і злоякісне переродження клітин.