Атопічний дерматит і імунну відповідь на суперантігени Staphylococcus aureus, або Що таке суперантігена і чому при атопічний дерматит необхідно застосовувати поєднання кортикостероида і антистафилококкового антибіотика
При атопічний дерматит (АД), з яким педіатри мають справу практично щодня, більш ніж у 90% пацієнтів виявляється на шкірі Staphylococcus aureus [1] .Наскільки виявлення цієї патогенної бактерії актуально при АД у дітей? Важливість колонізації S. aureus при АД підтримується спостереженнями про те, що не тільки у пацієнтів із захворюванням, явно ускладненим інфекцією, але також і у хворих без видимих ознак суперінфекції відзначається клінічний ефект при комбінованому лікуванні протівостафілококковий антибіотиками і зовнішніми кортикостероїдами [2]. У відомому проспективному дослідженні було встановлено, що S. aureus нечасто колонізує шкіру дітей раннього віку, які страждають на АД, що не супроводжується явною екзематизації [3]. Ці факти дають підставу вважати, що колонізація ураженої шкіри S. aureus є все ж вторинним феноменом, відсутнім в той час, коли АТ тільки починає розвиватися. Однак при колонізації S. aureus АТ може стати значно більш важким захворюванням, складно піддається спробам лікаря домогтися стійкої клінічної реміссіі.Почему же 5. aureus стає «флагманом» утяжеленного і затяжного перебігу запалення шкіри при АД? Нещодавно проведені дослідження припускають, що однією з причин, за якими S. aureus викликає або підтримує запалення шкіри при АД, є секреція цієї патогенної бактерією суперантігенов. Суперантігени, на відміну від класичних антигенів, здатні не тільки запускати IgE-onocpeдованний механізм атопічний реакції, але і стимулювати масивну активацію Т-клітин і макрофагів [4].
Що ж таке суперантігени в строгому імунологічному сенсі цього поняття? Суперантігени відносяться до групи мікробних антигенів, які відрізняються в деякому відношенні від звичайних пептидних антигенних субстанцій. Хоча суперантігени, як і пептидні антигени, представляються клітинам імунної системи за участю молекул другого класу головного комплексу гістосумісності (МНС II), вони не задіють пептид-антиген-зв'язуючий ділянку МНС. Замість цього не пройшов процесинг, тобто інтактний суперантігена, зв'язується з латеральними стінками навколо ділянки пептид-антигенної зв'язку. Важливою відмінною характеристикою суперантігенов і звичайних білкових антигенів є те, що суперантігени стимулюють Т-клітини майже виключно через V - бета - частина Т-клітинного рецептора (TCR). Звичайні пептидні антигени часто вимагають розпізнавання всіма п'ятьма варіабельними елементами TCR (V-бета, D-бета, J-бета, V-альфа і J-альфа). Частота імунної відповіді на звичайний білок, як правило, набагато менше, ніж 1 на 1000. На противагу цьому в зв'язку з тим, що число V-бета-генів обмежена, число Т-клітин, що відповідають на молекули суперантігена, чинного тільки через V- бета-частина Т-клітинного рецептора, перевищує кількість Т-клітин, здатних активуватися у відповідь на вплив звичайних білкових антигенів. У зв'язку з цим і з'явився термін «суперантігена» .Які факти лежать в основі докази високої значимості стафілококових суперантігенов в патогенезі АД?
Більше половини пацієнтів з АД мають ізоляти S. aureus, культивовані з їх шкіри, які секретують суперантігени, такі як стафілококові ентеротоксини A (SEA) або В (SEB) і токсин-1 синдрому токсичного шоку (TSST-1) [5]. Більшість пацієнтів з АД продукують специфічні IgE-антитіла, спрямовані проти стафілококових токсинів, які виявляються в їх коже.Базофіли і огрядні клітини хворих, що мають ці IgE-антитіла, вивільняють гістамін у відповідь на вплив тільки того токсину, який є релевантним (причинно-значущим) , але не у відповідь на токсини, до яких не виявлено специфічні IgE-антитіла. Стафілококовий ентеротоксин В (SEB), нанесений на шкіру в кількості декількох мікрограмів, може викликати екзематозні зміни у вигляді еритеми і ущільнення як на неуражених ділянках шкіри хворих з АД, так і на шкірі здорових осіб [6]. Суперантігени індукують експресію рецептора шкірно - асоційованих Т-лімфоцитів (T-CLA), що відповідають за процес залучення їх в запалені ділянки шкіри (шкірний хоумінг). Цей процес відбувається за допомогою стимуляції суперантігеном продукції Т-лімфоцитами інтерлейкіну-12 (IL-12) [7].
Концепція важливої ролі суперантігенов стафілокока в генезі АД, заснована на наведених фактах, передбачає наступний механізм їх участі в розвитку та підтримці алергічного запалення шкіри при АД. Стафілококові суперантігени, що виділяються на поверхню шкірних покривів, проникають через запалену шкіру і стимулюють епідермальні клітини Лангерганса або макрофаги до продукції IL-1, фактора некрозу пухлини (TNF) і IL-12.Еті, локально освічені, IL-1 і TNF індукують експресію Е -селектіна на судинному ендотелії, забезпечуючи початковий приплив CLA + клітин пам'яті і ефекторних клітин. Локальна секреція IL-12 може збільшити експресію CLA на тих Т-клітинах, які вже активовані алергеном або суперантігеном, і таким чином підвищити рециркуляцию Т-клітин шкіри. IL-12 секретується клітинами Лангерганса, простимулювати токсином. Клітини Лангерганса мігрують в шкірно-асоційовані лімфатичні вузли і збільшують експресію CLA, таким чином створюючи додаткові, розташовані в шкірі, ефекторні Т-клітини пам'яті.
Не менш цікавими виявилися роботи, що демонструють, що лікування тільки зовнішніми кортикостероїдами може знижувати число S. aureus на ділянках ураження шкіри при АД, хоча воно і не так ефективно, як комбінація зовнішніх антибіотиків з кортикостероїдами. Звичайно, кортикостероїди не роблять прямого антибиотического ефекту на зростання культивованого S. aureus, але дуже ймовірно, що запалена шкіра експрессірует ділянки посиленого тяжіння для S. aureus, що забезпечує колонізацію ними відповідних областей шкірного покриву [16].
Таким чином, існує цілий ряд доказів необхідності своєчасного, досить раннього поєднаного застосування зовнішніх кортикостероїдних і антибактеріальних засобів, що перешкоджають персистенції на шкірі хворих, які страждають на АД, стафілококової інфекції, що дозволяє значно швидше домогтися одужання і уникнути зниження ефективності зовнішніх кортикостероїдних засобів.
1.Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1974; 90: 525-530.
2.Leyden JJ, Kligman AM. The case for steroid-antibiotic combinations. BrJ Dermatol 1977; 96: 179-187.
3.Seymour JL, Keswick BH, Milligan MC, Jordan WP, Hanifin JM.Clinical and microbial effects of cloth, cellulose core, and cellulose core / absorbent gel diapers in atopic dermatitis. Pediatrician 1987; 14 (Suppl l): 39-43.
12.Hanifin JM, Rogge JL. Staphylococcal infections in patients with atopic dermatitis. Arch Dermatol 1977; 113: 1383-1386.