ММА імені І.М. Сеченова
П оследніе десятиліття характеризуються значною зміною епідеміології деяких поширених гастроентерологічних захворювань. Поряд зі збільшенням частоти гастроезофагеальної рефлюксної хвороби відзначається помітне зниження захворюваності на виразкову хворобу. Так, якщо ще в 70-80-ті роки минулого століття вважалося загальновизнаним, що кожна десята людина в своєму житті може захворіти на виразкову хворобу [2], то зараз поширеність виразкової хвороби знизилася в кілька разів і становить, наприклад, в даний час в США 2,5% [7]. У той же час при збереженні на колишньому рівні частоти перфорації виразок істотно зросла частота виразкових кровотеч (причому за рахунок виразок шлункової локалізації), що обумовлюється зростаючим прийомом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) [8]. Як і раніше значними залишаються видатки, пов'язані з лікуванням хворих на виразкову хворобу, які в США, наприклад, становлять 3,1 млрд. $, Займаючи 4-е місце після витрат, пов'язаних з лікуванням ГЕРХ, жовчнокам'яної хвороби, колоректального раку [7 ].
Така позитивна динаміка багато в чому пов'язана зі зміною наших уявлень про патогенез виразкової хвороби (в першу чергу, з відкриттям ролі Helicobacter pylori (НР) у розвитку виразкової хвороби та її рецидивів) і переглядом підходів до її лікування. Якщо раніше для лікування цього захворювання могли рекомендуватися найрізноманітніші, в т.ч. «Екзотичні» кошти (наприклад, перепелині яйця, «жива» і «мертва» вода і т.д.), які послужили В.Х. Василенко [1] підставою для формулювання свого знаменитого афоризму ( «гастродуоденальні виразки заживають при лікуванні, без лікування і навіть всупереч лікуванню»), то вже в 90-роки минулого століття був створений протокол лікування виразкової хвороби, заснований на сучасних підходах і принципах фармакотерапії даного захворювання.
Принципи фармакотерапії виразкової хвороби:
- однаковий підхід до лікування виразок шлунка і дванадцятипалої кишки;
- обов'язкове проведення базисної антисекреторних терапії;
- вибір антисекреторних препаратів, що підтримує внутрішньошлункової рН> 3 близько 18 годин на добу;
- призначення антисекреторних препаратів в строго певній дозі;
- ендоскопічний контроль з 2-х тижневим інтервалом;
- тривалість антисекреторних терапії в залежності від термінів загоєння виразки;
- ерадикаційна антигелікобактерної терапії у НР-позитивних хворих;
- обов'язковий контроль ефективності антіхелікобактеріной терапії через 4-6 тижнів;
- повторні курси антигелікобактерної терапії при її неефективності;
- підтримуюча противорецидивная терапія антисекреторнимпрепаратом у НР-негативних хворих;
- вплив на фактори ризику поганого відповіді на терапію (заміна НПЗП парацетамолом, селективними інгібіторами ЦОГ-2, поєднання НПЗП з мізопростол, забезпечення комплаентности хворих та ін.).
Протокол лікування виразкової хвороби передбачає насамперед проведення базисної антисекреторних терапії. метою якої є купірування больового синдрому і диспепсичних розладів, а також досягнення рубцювання виразкового дефекту в максимально короткі терміни.
Протокол фармакотерапії передбачає призначення базисного антисекреторних препаратів в строго певній дозі. Тривалість лікування залежить від результатів ендоскопічного контролю, який проводиться з двотижневим інтервалом (тобто через 4, 6, 8 тижнів). Для оцінки ефективності того чи іншого противоязвенного препарату використовується підрахунок не середніх термінів рубцювання, а частоти зарубцювалися виразок за 4, 6, 8 і т.д. тижнів лікування.
Хоча механізм дії різних блокаторів протонного насоса один і той же (блокування активності Н +, К + -АТФази парієтальної клітини), їх ефективність може бути неоднаковою. Час початку дії даних препаратів залежить від того, наскільки швидко вони перетворюються зі своєї неактивної форми в активну (сульфенамідниє). Так, наприклад, рабепразол перетворюється в свою активну форму швидше, ніж омепразол, лансопразол і пантопразол, що обумовлює більш швидке початок його інгібуючої дії в порівнянні з іншими блокаторами протонного насоса [5]. Це робить призначення рабепразолу при проведенні базисної антисекреторних терапії більш привабливим. Крім того, рабепразол в меншій мірі, ніж інші блокатори протонного насоса (зокрема, омепразол), взаємодіє з системою ферментів Р450 в печінці, в результаті чого, по-перше, його антисекреторний ефект виявляється більш стабільним, а по-друге, метаболізм інших лікарських препаратів при його прийомі не порушується.
Важливим принципом сучасної фармакотерапії виразкової хвороби є відсутність принципових відмінностей у підходах до лікування виразок шлунка і виразок дванадцятипалої кишки. Тривалий час вважалося, що виразки дванадцятипалої кишки вимагають призначення антисекреторних препаратів, а виразки шлунка - препаратів, що стимулюють процеси регенерації. Зараз вже вважається загальновизнаним, що після підтвердження доброякісного характеру виразок шлунка лікування таких хворих проводиться точно так же, як і лікування хворих з дуоденальномувиразками (але тільки більш тривалий час, з огляду на кілька більш повільне рубцювання виразок шлунка).
«Ахіллесовою п'ятою» консервативного лікування виразкової хвороби є, як відомо, висока частота рецидивів виразок після припинення курсового лікування загострення захворювання, яка протягом першого року досягає 70%. Це послужило підставою для призначення після закінчення курсового лікування підтримуючої фармакотерапії. Найчастіше з цією метою практикується щоденний прийом половинних доз блокаторів протонного насоса, який знижує частоту виникнення рецидивів виразок протягом року до 15%. Ефективність інших способів підтримуючої антисекреторних терапії - «підтримує самолікування» (yourself treatment) або терапії «на вимогу» (on demand), коли хворі самі визначають необхідність застосування препаратів, виходячи з свого самопочуття, виявляється менш високою: частота загострень виразкової хвороби протягом року становить при такому лікуванні 30-35%. В даний час, коли основну роль в протирецидивного лікуванні стала займати антігелікобактерная терапія, показання до підтримуючої терапії антисекреторними препаратами значно звузилися. Вона вважається необхідною у HР-негативних хворих на виразкову хворобу (15-20% хворих з виразками шлунка і близько 5% пацієнтів з дуоденальномувиразками), а також у хворих, у яких кілька спроб антігелікобактерного лікування із застосуванням різних ерадикаційної схем виявилися безуспішними.
У кожного хворого на виразкову хворобу, у якого в слизовій оболонці шлунка виявляється НР, тим чи іншим методом (швидким уреазний тестом, морфологічними методом, за допомогою визначення ДНК НР методом полімеразної ланцюгової реакції і т.д.), проводиться ерадикаційної терапії.
Ця терапія включає в себе комбінацію декількох антибактеріальних засобів. У більшість схем антигелікобактерної терапії входять блокатори протонного насоса, які, підвищуючи рН вмісту шлунка, створюють несприятливі умови для життєдіяльності НР і, крім того, підвищують ефективність дії антибіотиків. При цьому застосування рабепразолу в схемах ерадикаційної терапії слід вважати кращим у порівнянні з іншими блокаторами протонного насоса, з огляду на більш швидке настання його антисекреторного дії і більш виражену пряму антігелікобактерную активність (в умовах in vitro), що сприяє і потенціює ефект антибіотиків. Це дозволяє уникнути попереднього призначення антисекреторних препаратів (як, наприклад, у випадках застосування цих ліків) перед проведенням ерадикації.
Частота ерадикації НР при застосуванні цих схем перевищувала 90%.
При неефективності застосування схем 1-й лінії рекомендувалася схема ерадикаційної терапії 2-й лінії, т.зв. курс квадротерапии.
Ерадикаційної терапії 2 лінії
Блокатори протонного насоса 2 рази в день
Колоїдний субцитрат вісмуту 120 мг х 4 рази
Тетрациклін 500 мг х 4 рази
Метронідазол 250 мг х 4 рази
Тривалість лікування 7 днів
В якості альтернативної схеми пропонувалася комбінація пілоріда (ранітидин вісмут цитрату) в дозі 400 мг 2 рази на день з одним з антибіотиків - кларитроміцином (по 250 мг 4 рази або 500 мг 2 рази на день) або амоксициліном (в дозі 500 мг 4 рази на день).
В останні роки при проведенні ерадикаційної терапії було виявлено серйозні проблеми, пов'язані зі зростаючою стійкістю штамів НР до антибактеріальних препаратів, в першу чергу, метронидазолу (більш ніж в 30% випадків) і кларитроміцину (більш ніж в 10% випадків). У практичному плані це означало істотне зниження частоти ерадикації при застосуванні схем, до складу яких входили зазначені антибактеріальні препарати. Так, наприклад, у випадках резистентності НР до метронідазолу і кларитроміцину ефективність схем, що містять дані препарати, знижувалася з 91-93% до 44-69%. Серед способів подолання резистентності штамів НР до антибактеріальних препаратів рекомендується:
- збільшення тривалості ерадикаційної терапії до 10-14 днів (дані мета-аналізу підтверджують більш високу ефективність такої схеми в порівнянні з 7-денний);
- збільшення добової дози кларитроміцину (в комбінації з метронідазолом і блокаторами протонного насоса) з 500 до 1000 мг;
- можливість заміни метронідазолу фуразолидоном.
В даний час збережена потрійна схема 1-й лінії. містить інгібітори протонного насоса (або ранітидин вісмут цитрат) у стандартній дозі 2 рази на день в поєднанні з антибактеріальними препаратами (рис. 1). При цьому поєднання кларитроміцину з метронідазолом визнано кращим, оскільки це може сприяти досягненню кращого результату при необхідності подальшого призначення квадротерапии.
Мал. 1. Алгоритм ведення хворих на виразкову хворобу
Протокол ерадикаційної терапії передбачає обов'язковий контроль її ефективності, який проводиться через 4-6 тижнів після її закінчення (в цей період хворий не приймає антибактеріальних препаратів) з використанням дихального тесту або полімеразної ланцюгової реакції для визначення ДНК НР в калі. При збереженні НР у слизовій оболонці шлунка проводиться повторний курс ерадикаційної терапії із застосуванням терапії 2-й лінії з наступним контролем її ефективності також через 4-6 тижнів (рис.? 1), що дає можливість провести повноцінну санацію слизової оболонки шлунка і запобігти ризику виникнення рецидивів виразкової хвороби [3].
В якості терапії 2-й лінії зберегла своє значення схема квадротерапии (рис. 1). У разі відсутності ефекту при проведенні другого курсу подальша тактика лікування вирішується індивідуально в кожному конкретному випадку.
Неефективність консервативного лікування хворих на виразкову хворобу може проявлятися в двох варіантах: часторецідівірующій перебігу виразкової хвороби (тобто з частотою загострення 2 рази на рік і вище) і формуванні рефрактерних гастродуоденальних виразок (виразок, що не рубцующихся протягом 12 тижнів безперервного лікування).
Факторами, що визначають часторецідівірующій перебіг виразкової хвороби, є:
- забрудненість слизової оболонки шлунка НР;
- прийом НПЗП;
- наявність в анамнезі виразкових кровотеч і перфорації виразки;
- низький «комплайенс» (compliance), тобто відсутність готовності хворого до співпраці з лікарем, що виявляється у відмові хворих припинити куріння і вживання алкоголю, нерегулярному прийомі лікарських препаратів [8].
До заходів, що підвищує ефективність лікування хворих з часторецідівірующій перебігом виразкової хвороби можна віднести наступні:
- ерадикація НР, що знижує при її успішному завершенні частоту рецидивів виразок протягом року з 70% до 4-5% і зменшує також ризик повторних кровотеч,
- призначення тривалої підтримуючої терапії антисекреторними препаратами хворим з НР-негативною виразковою хворобою,
- заміна НПЗП парацетамолом або селективними інгібіторами циклооксигенази-2,
- призначення при необхідності продовження прийому нестероїдних протизапальних засобів відповідного «прикриття» (блокаторів протонного насоса або мізопростолу),
- підвищення комплайенса хворих.
Факторами, що сприяють формуванню рефрактерних гастродуоденальних виразок, можуть виступати інфекція НР, прийом НПЗП, низький «комплайенс» хворих, великі і гігантські розміри виразок, приховано протікає синдром Золлінгера-Еллісона [8]. Проведення перерахованих вище мепропріятій, а також збільшення дози блокаторів протонного насоса в 2-3 рази, ретельне обстеження хворих з метою виключення гастриноми (в першу чергу визначення рівня сироваткового гастрину) дозволяють у багатьох випадках успішно вирішувати і проблему лікування рефрактерних виразок.
Таким чином, поліпшення результатів консервативної терапії виразкової хвороби призвело до кардинальної зміни підходів до лікування хворих, що виразилося в істотному обмеженні показань до проведення операцій при виразковій хворобі (в тому числі і при виразкових кровотечах) і вперше поставило на порядок денний питання про принципову виліковності даного захворювання.
1. Василенко В.Х. Чого ми не знаємо про виразкової хвороби // Актуальні питання гастроентерології. - М. 1970. вип.3. - С.3-17
2. Василенко В.Х. Гребенів А.Л. Шептулин А.А. Виразкова хвороба. - М. 1987.