Високий рівень спонтанних викиднів, перинатальної смертності та переношених немовлят було виявлено у еутиреоїдних пацієнтів з підвищеними рівнями сироваткових антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ ТПО). У різних дослідженнях виявлення аутоантитіл до ТПО у жінок з еутиреозу пов'язано з підвищеним ризиком мимовільних викиднів, який в два-три рази вище, ніж у пацієнтів без антитіл. Крім того, в два рази вище ризик передчасних пологів.
У низки пацієнтів терапія левотироксином може поліпшити ці показники. У проспективних дослідженнях порівнювали 869 пацієнтів без АТ до TПO, з позитивними антитілами до TПO, половині з яких був призначений левотироксин (середня доза - 50 мкг щодня), і іншій половині, де не проводилося жодне лікування. Частота самовільних абортів становила 3,5% у пацієнтів з позитивними антитілами до ТПО при призначенні лікування; 2,4% у пацієнтів без АТ до ТПО і 13,8% у пацієнтів з АТ до ТПО, але без лікування. Передчасні пологи склали 7,0%, 8,2% і 22,4% відповідно.
У тому ж дослідженні, у групи пацієнтів з еутиреозу і АТ до ТПО протягом часу розвинувся субклінічний гіпотиреоз. На ранніх термінах вагітності у пацієнтів з високим титром АТ до ТПО значно підвищувався рівень ТТГ, ніж у пацієнтів з АТ до ТПО в межах норми. Приблизно у 20% жінок, що мають АТ до ТПО, при відсутності лікування пізніше розвивався субклінічний гіпотиреоз.
У жінок з еутиреозу і АТ до ТПО, які отримали екстракорпоральне запліднення, також збільшувалося число викиднів. У мета-аналізі чотирьох обсервацій (1098 жінок, які перенесли ЕКО), ризик викиднів був у два рази вище у жінок з еутиреозу і з АТ до ТПО, ніж у жінок без антитіл до ТПО (відносний ризик [ВР] 1,99, 95 % КІ 1.42-2.78). Однак в дослідженні, замісна терапія левотироксином в порівнянні з плацебо у 72 пацієнтів з еутиреозу і АТ до ТПО не знизила ризик ранніх викиднів. Проте, ці результати поглиблюються супутніми додатковими ризиками безпліддя у жінок, які отримують ЕКО.
Неясно, чи впливає виявлення АТ до ТПО у вагітних з еутиреозу на поведінковий або розумовий розвиток їх потомства. У дослідженнях в Нідерландах 4770 вагітних мали кров, витягнуту на 13,5 тижні вагітності, і пуповинну кров брали відразу після народження у 2121 новонароджених. Всі зразки були вивчені відразу ж після доставки на ТТГ, вільний Т4 і АТ до ТПО. Антитіла до тіреопероксідазе були підвищені у 4,7%. Рівні TТГ були вище у жінок з АТ до ТПО, ніж без них (3.8 проти 1.5 мед / л), але концентрація TТГ в пуповинної крові не змінювалась між позитивними і негативними жінками. Підвищені рівні антитіл до ТПО під час вагітності не передбачали зміну розумових здібностей потомства при випробуванні через 2,5 року. Проте, у дитини еутіреоїдной матері з позитивними антитілами до ТПО був підвищений ризик дефіциту уваги / гіперактивності (відносний ризик 1,77, 95% КІ 1,15-2,72). Коли результати були скориговані по материнському рівню TТГ, асоціація була зменшена, але залишалася значною (ОР 1,56).
Призначати лікування левотироксином під час вагітності еутиреоїдного пацієнтам з підвищеними антитілами до ТПО або просто спостерігати, залишається неясним. Більшість вагітних навряд чи знають свої результати щодо антитиреоїдних антитіл, тому що зазвичай скринінг не проводиться. ATA вирішила, що було недостатньо даних за або проти призначення левотироксину у вагітних з еутиреозу і АТ до ТПО; Однак, моніторинг за прогресом гіпотиреозу був запропонований.
З тих пір як уважно вивчається призначення замісної терапії тиреоїдними гормонами, багато фахівців пропонують призначати терапію левотироксином (по 50 мкг в день) у пацієнтів з позитивними АТ до ТПО і еутиреозу, у яких в анамнезі були викидні, до появи додаткових результатів. З іншого боку, багато експертів часто не лікують пацієнтів з АТ до ТПО і еутиреозу через недостатнє докази користі.
У вагітної жінки з АТ до ТПО і еутиреозу, яка не доступна замісну терапію левотироксином, TТГ слід контролювати кожен місяць протягом першої половини вагітності і принаймні один раз в третьому триместрі для виявлення прогресування гіпотиреозу. Льовотіроксин слід призначати, якщо ТТГ піднімається вище референсного значення для даного триместру (2,5 мед / л для першого і 3,0 мед / л для другого і третього триместрів).
Аргументи на користь лікування
Терапія запобіжить розвитку явного гіпотиреозу, особливо у тих, у кого рівень ТТГ в сироватці крові вище 10,0-15,0 мед / л і підвищений рівень Антил до ТПО. Замісна терапія у осіб з незначно підвищеним ТТГ, ймовірно, може поліпшити неспецифічні симптоми гіпотиреозу, такі як запор, депресія, втома, і може зменшити розмір зоба. У деяких людей лікування може також поліпшити серцеву скоротність, рівень ліпідів в сироватці крові і додатково знизити ризик розвитку атеросклерозу.
Аргументи проти лікування
Точка зору проти терапії левотироксином включає в себе: її витрати (як на лікування, так і на моніторинг), довічну обов'язок щоденного прийому препарату у безсимптомних осіб, потенційний ризик передозування, ймовірний розвиток або загострення стенокардії напруги, порушення серцевого ритму у схильних осіб; особливо з огляду на дані опитування населення, що показує, що у 41% пацієнта старше 65 років при лікуванні левотироксином рівень ТТГ був нижче норми. Незважаючи на те, що цих побоювань недостатньо для компенсації можливих переваг лікування у більш молодих пацієнтів, пропонується більш високий поріг ТТГ при лікуванні людей похилого віку, оскільки верхня межа норми для ТТГ може бути вище в даній віковій групі. Якщо пацієнт не отримує лікування, рекомендується регулярне спостереження.
Метою лікування є зниження рівня ТТГ в сироватці крові пацієнта в межах нормальних контрольних значень. Так як середній рівень ТТГ для загальної популяції становить приблизно 1,4 мед / л, при цьому 90% з рівнем ТТГ менше 3,0 мМО / л, деякі лікарі пропонують клінічний показник ТТГ 0,5-2,5 мОД / л у молодих і осіб середнього віку. Мета ТТГ 3,0-5,0 мОД / л може бути придатною для осіб старше 70 років.
Кожна людина з субклінічним гіпотиреозом і рівнем ТТГ в сироватці крові більше 10 мед / л і для пацієнтів з рівнем ТТГ 5,1-10,0 мМО / л, повинна бути розпочата замісна терапія левотироксином. Комбінована терапія тироксином + трийодтиронином не рекомендується. Типова щоденна доза левотироксину становить 50-75 мкг. В очікуванні майбутнього розвитку дисфункції щитовидної залози деякі лікарі рекомендують повну замісну дозу. Добова доза 25-75 мкг пропонується в залежності від віку випробуваного, результатів вільного тироксину і концентрації ТТГ в сироватці крові. ТТГ слід контролювати через 8 тижнів, і доза повинна бути відтитрувати. Коли досягається нормальна концентрація ТТГ, то його слід перевірити знову через 6 місяців, а потім щороку.
Стратегія зміни дози
Переваги модифікації замісної терапії левотироксином для досягнення більш низької концентрації TТГ повинні оцінюватися з перспективою небажаного впливу агресивної терапії, що призводить до пригнічення ТТГ. Існує два способи почати лікування левотироксином. Один з підходів полягає в ініціюванні з мінімальною дозою, необхідної для підтримки рівня ТТГ в сироватці, зазвичай 25-50 мкг в день. Ця стратегія запобігає передозування і найбільш підходить для пацієнтів старшого віку або пацієнтів з супутнім серцево-судинним захворюванням.
Для більш молодих людей з тиреоїдитом Хашимото, у яких немає автономії (наприклад, в анамнезі токсичної аденоми або хвороби Грейвса, терапії радіоактивним йодом) і у яких є відповідь з негативним зворотним зв'язком, стратегія полягає в тому, щоб почати лікування в менших дозах, ніж повні терапевтичні дози 1,6 мкг / кг / день. Ця стратегія запобігає необхідності повторної коригування дози в разі подальшого аутоімунного пошкодження щитовидної залози. З іншого боку, у більш молодих осіб можуть бути призначені більш низькі заміщають дози, як це пропонується для старіших суб'єктів. Титрування і подальша корекція дози така ж, як і при лікуванні явного гіпотиреозу.
Субклінічний гіпотиреоз виникає при концентрації ТТГ в сироватці крові на верхній межі норми, незважаючи на нормальний рівень вільного тироксину. Починати лікування левотироксином, рекомендується всім людям з TТГ вище 10 мМО / л, навіть якщо рівень вільного тироксину знаходиться в межах норми. Проте, терапія у пацієнтів з рівнем ТТГ від 5 до 10 мед / л залишається невизначеною. Найсильнішими аргументами для замісної терапії левотироксином є високі ризики розвитку явного гіпотиреозу, потенційне поліпшення якості життя і перспектива того, що субклінічний гіпотиреоз є фактором ризику серцево-судинних захворювань. Дані показують, що будь-який потенційно підвищений ризик серцево-судинних захворювань може бути у пацієнтів молодше 70 років; особи від 70 до 80 років, не мають додаткового ризику, а ті, які старше 80 років, можуть мати потенційно позитивний ефект. Для оцінки ефективності терапії левотироксином в підгрупі з концентрацією ТТГ менше 10 мед / л необхідні високоякісні дослідження. У той же час лікування цієї підгрупи повинно бути індивідуалізоване на підставі наявності симптомів, віку, уподобань пацієнта і пов'язаних з ним станів здоров'я.
Резюме і рекомендації
• Субклінічний гіпотиреоз визначається лабораторно як нормальний рівень вільного тироксину (Т4) в сироватці крої з підвищеним рівнем тиреотропного гормону (ТТГ). Субклінічний гіпотиреоз мати клініку або протікати безсимптомно. Для невагітних пацієнтів підвищений рівень ТТГ визначається як рівень ТТГ вище, ніж верхній рівень нормального еталонного значення ТТГ, який становить 4,0-5,0 мМО / л в більшості лабораторій. Для вагітних жінок підвищені рівні ТТГ повинні бути чіткими, з використанням контрольних діапазонів ТТГ, визначених у триместрі.
• Значна кількість пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом, прогресують до до явного гіпотиреозу.
• Субклінічний гіпотиреоз може бути пов'язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань (наприклад, серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця), головним чином при рівні TТГ вище 10 мМО / л.
• Для осіб з субклінічним гіпотиреозом і значеннями TТГ більше 10 мед / л пропонується лікування тиреоїдними гормонами. Для молодих людей з TТГ в межах 4,5 і 10 мед / л з симптомами гіпотиреозу бажано призначення лікування левотироксином. Терапію левотироксином можна також розглянути у більш молодих людей з TТГ в межах 4,5 і 10 мед / л, у яких підвищений рівень антитіл до пероксидази (ТПО), які прогнозують розвиток явного гіпотиреозу або зоба.
• Для літніх людей (старше 70 років) з субклінічним гіпотиреозом і ТТГ від 4,5 до 8 мед / л лікування не пропонується, враховуючи сумнівні поєднання нападів і ймовірність серцево-судинних і кісткових ризиків, пов'язаних з ненавмисної передозуванням препарату.
• Льовотіроксин призначають жінкам з субклінічним гіпотиреозом (значення TТГ більше 2,5 мед / л), які вагітні, бажають завагітніти або мають овуляторную дисфункцію і безпліддя.
• Синтетичний левотироксин - це препарат вибору для замісної терапії гіпотиреозу. Для літніх людей та осіб з ССЗ початкова доза левотироксину зазвичай становить 25-50 мг / сут. Ця стратегія запобіжить передозування. Для більш молодих пацієнтів без обтяженого анамнезу по патології щитовидної залози, інший підхід полягає в тому, щоб почати терапію трохи нижче повної дози (1,6 мкг / кг / день). Мета лікування полягає в тому, щоб знизити значення TТГ в сироватці крові пацієнта до нижньої межі стандартного контрольного діапазону з урахуванням віку.
• Через високу поширеність субклінічного гіпотиреозу і пов'язаних з ним проблем метаболічного ризику, таких як гіперліпідемія, Американська асоціація тіреоідологіі пропонує скринінг, перевіряючи рівень ТТГ в сироватці крові, починаючи з 35 років і кожні 5 років після цього.