Їх умовно ділять на:
2) антикоагулянти (прямі і непрямі);
3) фібринолітики (прямі і непрямі).
Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів, так як незворотньо пригнічує їх циклооксигеназу, ацетіліруя її, і цим порушує утворення агрегують простагландинів і тромбоксану А2 (див. Вище). Крім того, вона є антагоністом вітаміну К і цим перешкоджає активності II, VII, IX і X факторів згортання крові.
Ацетилсаліцилова кислота запобігає розвитку тромбоцитарних тромбів, переважно артеріальних. У дітей її в основному застосовують для лікування дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВСК), нерідко в поєднанні з гепарином, теж ефективним антиагрегантів (див. Нижче). Для лікування і профілактики гіперкоагуляції крові у дорослих її призначають у невеликих дозах (0,08-0,2 г / добу) при інфаркті міокарда, особам, які перенесли його, при стенокардії, гіпертонічній хворобі, атеросклерозі і ін. В дозі 80 мг / сут ацетилсаліцилову кислоту застосовують для профілактики пізнього токсикозу у вагітних жінок з ризиком розвитку названої патології. Для виявлення ризику виникнення цього токсикозу використовують пробу з ангіотензіногеном, реакція на який у відповідних хворих різко підвищена. При даній патології має місце надмірне утворення в дрібних судинах плаценти тромбоксану А2, який викликає їх спазм, освіта тромбоцитарних тромбів, порушення плацентарного кровотоку, призводить до внутрішньоутробної гіпоксії плода.
Дипіридамол (курантил, персантин) запобігає агрегації тромбоцитів, так як обмежує їх активність у зв'язку з:
а) пригніченням фосфодіестерази і збільшенням в них рівня цАМФ (див. розділ «Загальна фармакологія»);
б) пригніченням аденозіндезамінази, що призводить до підвищення концентрації в плазмі крові аденозину, що є антагоністом аденозиндифосфата (ендогенного агреганти);
в) збільшенням освіти простацикліну ендотеліальними клітинами.
Дипіридамол теж використовують для лікування або профілактики ДВСК-синдрому у дітей (в комбінації з гепарином), наприклад, під час шоку, зневоднення, токсикоинфекциях. У дорослих його застосовують при коронарної недостатності, для профілактики нападів стенокардії та інфаркту міокарда.
Натрію цитрат пов'язує іони кальцію і цим обмежує їх активність. Застосовують препарат в основному для консервування крові, але іноді і для прийому через рот (або внутрішньовенно) для ліквідації гіперкальціємії і лікування отруєнь у дітей серцевимиглікозидами.
Крім того, здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів мають препарати, що відносяться до інших груп лікарських засобів:
- глюкокортикоїди, інгібуючі фосфоліпазу А2;
- інші (крім ацетилсаліцилової кислоти) нестероїдні протизапальні засоби, оборотно ингибирующие циклооксигеназу тромбоцитів;
- нікотинова кислота, ингибирующая тромбоксансинтетазу;
- адренолитическими засоби, що усувають вплив, що активує катехоламінів на тромбоцити;
- нітрогліцерин і натрію нітропрусид, що збільшують освіту в тромбоцитах цГМФ, що перешкоджає агрегації тромбоцитів (див. Вище);
- пентоксифілін (трентал), що підвищує синтез і звільнення простацикліну ендотеліальними клітинами, що знижує рівень фібриногену в плазмі крові; крім того, він сприяє ізгібаемості еритроцитів, полегшуючи цим їх проходження по капілярах і перешкоджаючи утворенню еритроцит-тарних тромбів.
Їх ділять на прямі і непрямі.
А. Прямі антикоагулянти викликають ефект in vitro і in vivo.
Гепарини - лікарські препарати, одержувані з легких і печінки великої рогатої худоби і свиней. Аніонні групи надають їх молекулам негативний заряд. Специфічний ділянку гепарину з'єднується з позитивно зарядженими аміногрупами в молекулі антитромбіну III, що підвищує реактивність його специфічних аргінілових груп, які, взаємодіючи з активними центрами серинових протеаз (тромбіну, 1Ха, Ха, Х1а і ХПА факторів), пригнічують їх активність і освіту фібрину тромбів. Гепарин підвищує активність фібринолітичної системи за рахунок утворення комплексу з антиплазміном. І, нарешті, гепарин накопичується на поверхні ендотеліальних клітин і клітин крові, створюючи в них концентрацію в 100 разів більше, ніж в плазмі крові. Цим він надає негативний заряд поверхні ендотелію і тромбоцитів, перешкоджаючи їх адгезії і агрегації, а також звільнення з них агрегують факторів.
Таким чином, гепарин є і антикоагулянтом, і стимулятором фібринолітичної системи, і антиагрегантів. Останній якості гепарину надають особливо важливе значення.
До числа інших ефектів гепарину потрібно віднести: його здатність порушувати кооперацію Т - і В-лімфоцитів (а отже, утворення імуноглобулінів), пригнічувати систему комплементу; активувати ліпопротеїнову липазу і знижувати надмірний синтез альдостерону; пов'язувати гістамін і активізувати гистаминазу.
У педіатрії гепарин переважно використовують при ДВСК-синдромі, зустрічається при гіпоксії, зневодненні, деяких інфекціях, тканинної травмі тощо. Вводять його окремо або в комбінації з іншими препаратами, такими, що порушують агрегацію тромбоцитів, при необхідності і з фібриногеном. Крім того, гепарин призначають дітям при підвищеному ризику тромбоутворення в серце (ендокардити, миготлива аритмія, пороки і ін.), При гемодіалізі і штучному кровообігу.
Гепарин також використовують для лікування ревматизму, гиперальдостеронизма, бронхіальної астми, для поліпшення ниркового кровотоку і збільшення діурезу при гострих нефритах, а також при парентеріальном харчуванні недоношених (для поліпшення засвоєння жирів).
Введення гепарину може викликати небажані ефекти: запаморочення, втрата апетиту, нудоту, блювоту, пронос. Приблизно у 20% хворих спостерігається тимчасове облисіння, у 30% - тромбоцитопенія. При призначенні гепарину може бути кропив'янка, при тривалому застосуванні - остеопороз, так як гепарин є «кофактором» паратгормону.
При передозуванні або підвищеній чутливості до гепарину розвивається геморагічний синдром. Для усунення надмірного ефекту гепарину використовують його антагоніст - основний білок - протаміну сульфат, що вводиться внутрішньовенно. На введення цього білка можуть розвинутися неспецифічні алергічні реакції (гіперемія обличчя, кропив'янка, болі по ходу вен, за грудиною, в животі, озноб і т. П.), Але більш небезпечні ускладнення, пов'язані зі звільненням тромбоксану А2) викликаним комплексом гепарину з протаміном . Звільнення тромбоксану А2 відбувається в перші ж хвилини після внутрішньовенного введення протаміну, викликаючи підвищення артеріального тиску в судинах легенів, правожелудочковую недостатність і системну гіпотензію. У деяких хворих ці реакції дуже різко виражені.
В даний час в медичній практиці також використовують препарати низькомолекулярного або фракційного гепарину. До них відносять: логіпарін, фраксипарин, далтепарин, кліварін і ін. Їх отримують методом ферментативної деполімеризації високомолекулярного гепарину за допомогою бактеріальної гепарінази.
Низькомолекулярні гепарини не впливають на коагуляцію (не пов'язують II фактор), тобто вони не змінюють час згортання крові, але їх терапевтичний ефект більше, ніж у високомолекулярних форм.
Важливо відзначити, що низькомолекулярні гепарини мають велику біодоступність після підшкірного і внутрішньом'язового введення, ніж стандартний гепарин, наближаючись до 100% в порівнянні з 30%.
Тривале застосування НМГ пов'язане з меншим ризиком виникнення небажаних ефектів, властивих високомолекулярних гепарину, серед яких превалюють тромбоцитопенія, геморагія і остеопороз.
Низькомолекулярні гепарини підходять як для короткочасного застосування (кілька днів), так і для довготривалої антитромботичної терапії, необхідність в якій може тривати від 6 тижнів до 6 міс. Довготривала терапія низькомолекулярних гепарином може бути альтернативою операцій реваскуляризації у хворих з добре переноситься даного препарату.
Б. Непрямі антикоагулянти викликають ефект тільки in vivo.
Антагоністи вітаміну К:
1) похідні кумарину - неодіку-марин (пелентан);
2) похідні індандіону - фенилин.
Ці препарати, схожі за хімічною структурою на вітамін К, блокують епоксідредуктазу, що переводять епоксидну форму вітаміну К в хінонову, порушуючи цим циклічне перетворення вітаміну і його активність (аналогічний ефект викликає ацетилсаліцилова кислота). В результаті порушується активація протромбіну (II) і проконвертина (VII), антигемофильного глобуліну В (IX) і тромботропіна (X), необхідних для утворення фібрину тромбів. Але одночасно антагоністи вітаміну К перешкоджають активації протеїнів С і S (див. Вище), має антікоагулірующім активністю.
Основне значення ці препарати мають для профілактики утворення фібрину тромбів (мітральний стеноз з постійною або пароксизмальною миготливою аритмією, наявність клапанних протезів) і лікування тромбофлебіту.
Названі препарати призначають через рот.
При застосуванні непрямих антикоагулянтів можуть з'явитися геморагії, що є наслідком не тільки пригнічення утворення фібрину тромбів, а й підвищення проникності судинної стінки. У дітей вони порушують синтез альбумінів, Міоальбумін і використання креатинфосфату в скелетних м'язах. Все це вкрай небажано для організму, що розвивається. Слід звернути особливу увагу на небезпеку гіперкоагуляції крові в перші три доби після введення названих препаратів (особливо неодіку-марина). Це пов'язано з більш швидким зниженням рівня протеїнів С і S (у яких період напіввиведення більше 24 годин), ніж II, VII, IX і X факторів (у яких період напіввиведення більше 6-7 годин). Тому при гострих ситуаціях (інфаркт міокарда і т. П.) В перші три дні одночасно призначають і антагоністи вітаміну К, і гепарин.
Зниження рівня протеїнів С і S може стати причиною розвитку так званих «кумаринових» некрозів в м'яких тканинах (сідниці, грудні залози, щоки, статевий член), які є результатом тромбозу капілярів і дрібних венул. З'являються ці некрози на 4-10 день від початку прийому препаратів, частіше у жінок. Для ліквідації починається ускладнення виробляють інфузію замороженої плазми крові, багатої протеїном С.
3. Фібринолітичні засоби (прямі і непрямі)
А. Фибринолизин (плазмін) - прямий фібринолітики, який отримують шляхом активації (за допомогою трипсину) профібринолізину (плазміногену). Як протеолітичний фермент він розщеплює фібрин, діючи проте лише на поверхні тромбу. Він може ліквідувати фібрину (переважно венозні) тромби і приводити до реканализации затромбовані судин. Продукти деградації фібрину володіють антикоагулянтну дію, так як пригнічують полімеризацію мономерів фібрину і освіту тромбопластина.
Фибринолизин - препарат екстреної допомоги, його призначають при тромбоемболічних станах: периферична оклюзія судин, тромбоз судин, мозку і очей, ішемічна хвороба міокарда, усунення тромбів, що виникли всередині шунта (судинні протези).
При введенні фібринолізу у хворого можуть бути геморагії в зв'язку зі зниженням рівня в крові фібриногену і протромбіну, а також алергічні реакції (підвищення температури тіла, озноб, болі в животі, кропив'янка), які можна усунути антигістамінними препаратами.
Б. Стрептоліаза (стрептокіназа) - непрямий фібринолітики, продукт життєдіяльності стрептококів. Вона стимулює переклад циркулюючого в крові проактіватора в активатор, що трансформує плазминоген в плазмін. Крім того, стрептокіназа утворює комплекс з плазміногеном (1: 1), який активує інші молекули плазміногену крові. Препарат здатний проникати всередину тромбами там активувати процес фібринолізу. Особливо хороший ефект виникає при впливі стрептокінази на тромб, що утворився не більше 7 днів тому. Застосовують Стрептоліаза при поверхневих і глибоких тромбофлебіті, тромбоемболіях легеневих судин, септичних тромбозах і ін.
При введенні Стрептоліаза (навіть першому) нерідко виникає алергічна реакція (підвищення температури, висипки, кропив'янки, гіперемія, зниження артеріального тиску), так як в організмі багатьох дітей можуть бути антитіла до стрептококів і продукти їх життєдіяльності. Для профілактики цього явища призначають глюкокортикоїди. При призначенні Стрептоліаза можуть виникнути геморагії, іноді дуже важкі; у деяких хворих відзначають гемоліз, зниження рівня гемоглобіну; Останнім є наслідком прямого токсичної дії препарату на еритроцити. Тривале застосування Стрептоліаза може стати причиною виникнення нефриту, що є наслідком утворення імунних комплексів.