Наталія Володимирівна Перова
Докт. мед. наук, професор, зав. відділом ліпопротеїдів ДНІЦ профілактичної медицини МОЗ РФ
Вікторія Олексіївна Метельська
Докт. біол. наук, зав. лабораторією гормонально-клітинних взаємодій
В процесі розвитку атеросклеротичної бляшки відбувається накопичення і відкладення холестерину (ХС) в інтимі судинної стінки, що багато в чому визначає початкові етапи і розвиток атеросклерозу. Разом з тим, відомо, що ХС проникає в артеріальну стінку з просвіту судини у вигляді сформованих структурованих ліпопротеїдних частинок. Розвиток захворювання визначається типом і концентрацією в крові ліпопротеїдних частинок, що транспортують ХС, і залежить від долі цих частинок в кровотоці і артеріальною стінці.
Головним білковим компонентом ЛВП є апо А, здатний захоплювати ХС з мембран клітин та інших ліпопротеїдів. Визначення рівня в сироватці крові апо А і апо В служить хорошою оцінкою рівнів ЛВП і ЛНП, однак кількісний вимір цих апобелков більшості клінічних лабораторій поки практично недоступно.
Серед практикуючих лікарів вже досить вкоренилася думка, що прогноз розвитку атеросклеротичних захворювань у пацієнта з високим рівнем ХС ЛВП краще, ніж прогноз для хворого з таким же рівнем загального ХС, але з розподілом холестерину переважно в ЛНП і низькою часткою ХС ЛВП. Інформація про поліпшення перебігу ІХС при корекції ліпідних порушень грунтується на позитивних результатах профілактичних програм з Використання нових потужних гіполіпідемічних лікарських препаратів. Гіподинамія і ожиріння також украй несприятливі і привертають до підвищення ризику розвитку серцево-судинних захворювань, включаючи ІХС. Ожиріння, особливо абдомінального типу, здатне змінювати процеси метаболізму ліпопротеїдів і приводити до потенційно атерогенним відхилень в спектрі ліпопротеїдів. Діагностика та корекція ДЛП, які грунтуються на розумінні ролі різних ліпопротеїдів в атерогенезе і впливу способу життя на їх метаболізм, видаються набагато більш продуктивним підходом до профілактики атеросклерозу, ніж лікування, сфокусоване тільки на корекції гіперхолестеринемії.
Вплив хімічно модифікованих форм ліпопротеїдів
Які ж механізми, що зумовлюють порушення нормального функціонування ендотелію кровоносних судин при ДЛП? Для комбінованої ДЛП, тобто при збільшенні концентрації як ЛНП, так і ЛОНП (загального ХС і ТГ), характерно накопичення в крові дрібних, щільних, легко піддаються окисленню частинок ЛНП. Такі модифіковані частинки викликають дисфункцію ендотелію. Потрапляючи в субендотеліальне простір, дрібні ЛНП піддаються подальшому окисленню, захоплюються макрофагами і, таким чином, беруть участь в утворенні пінистих клітин, які є невід'ємним компонентом атероматозной бляшки. Хімічно модифіковані ліпопротеїди (окислені, глікозильовані і ін.) Здатні запускати аутоімунні реакції. Це супроводжується формуванням ЛНП-містять аутоімунних комплексів, які, в свою чергу, активують макрофаги і ушкоджують ендотеліальні клітини. Крім того, хімічно модифіковані ЛНП (і містять їх імунні комплекси) ефективно стимулюють викид або секрецію моноцитами або утвореними з них макрофагами підвищених кількостей прозапальних сполук - цитокінів, включаючи фактор некрозу пухлини альфа (TNF.) І інтерлейкін-1-бета (IL-1 .). Патогенетический потенціал такої стимуляції в прискореному атерогенезе величезний. Цитокіни індукують прилипання лейкоцитів до ендотеліальних клітин, вони сприяють синтезу і секреції ендотелієм сполук, що володіють прокоагулянтнимі властивостями, а також факторів росту, які сприяють розростанню (проліферації) гладком'язових клітин (ГМК). Проліферація ГМК вважається однією з найбільш яскравих характеристик розвитку атеросклеротичного ураження. Було показано, що в умовах in vitro проміжні продукти, що утворюються при синтезі ХС (ізопреноїди), стимулюють зростання і міграцію цих клітин в інтиму. Тому лікарські препарати, що блокують синтез ХС на етапі освіти мевалоната (інгібітори ключового ферменту синтезу холестерину - ГМГ_КоА редуктази), пригнічують проліферацію ГМК і, таким чином, можуть впливати на розвиток атеросклеротичного ушкодження. Модифіковані ЛНП надають хемотаксичний ефект на моноцити, сприяючи їх прилипання до ендотелію. Крім того, вони гальмують проліферацію ендотеліальних клітин, яка є механізмом відновлення пошкодженого ендотелію. На противагу цьому ЛВП стимулюють проліферацію ендотелію і вносять позитивний вклад в нормалізацію його функції.
Є дані про те, що окісленно_модіфіцірованние ЛНП посилюють секрецію ендотеліну-1, гальмують активність NO-синтази і, тим самим, сприяють спазмування артерій. При підвищеному рівні ХС ЛНП порушується продукція простацикліну - потужного вазодилататора та інгібітору агрегації тромбоцитів; в той же час ЛВП підсилюють його синтез і секрецію. Модифіковані ЛНП знижують активність фібринолізу, інгібуючи секрецію ендотеліальними клітинами тканинного активатора плазміногену (ТАП) і стимулюючи продукцію цими ж клітинами інгібітора ТАП (ІТАП_1), посилюючи таким чином тромбоутворення.
Особливо атерогенной формою ЛНП є ліпопротеїд (а), що складається з ЛНП і специфічного апопротеина (а). Апопротеїн (а) за своєю структурою в значній мірі подібний плазміногену. Передбачається, що ліпопротеїд (а), зв'язуючись з рецепторами для плазміногену на поверхні ендотелію, конкурентно інгібує перетворення плазміногену в плазмін, що також сприяє тромбоутворення.
Вплив системи ліпопротеїдів на гемостаз
Порушення метаболізму ліпопротеїдів викликають ряд змін в системі гемостазу, які поглиблюють атеротромбоз. До таких змін перш за все відноситься гіперкоагуляція з підвищенням рівня фібриногену та активності VII фактора згортання крові і гіпофібріноліз. При гіпертригліцеридемії, зокрема при харчової ліпемії, на клітинної поверхні ендотелію відбувається активація фактора VII, що є особливо актуальним при високій концентрації в плазмі крові насичених жирних кислот. В результаті активації фактора VII посилюється синтез фібриногену, що індукує агрегацію тромбоцитів і утворення фібринового згустку.
Оцінка сумарного коронарного ризику
Принципово новим підходом в корекції ДЛП як одного з основних факторів ризику ІХС є оцінка не тільки ступеня вираженості і типу ДЛП, але і сумарного (синоніми: загального, тотального, абсолютного, глобального) ризику ІХС. Величина сумарного ризику ІХС визначається наявністю і ступенем вираженості всіх наявних у конкретної людини факторів ризику, що відповідає багатофакторної етіології атеросклерозу. В епідеміологічних проспективних дослідженнях було показано, що частота виникнення гострих епізодів ІХС - гострого інфаркту міокарда (смертельного або несмертельної) і раптової смерті - значно вище при поєднанні факторів ризику, навіть помірно виражених, ніж при наявності одного ізольованого фактора ризику, навіть дуже високого за рівнем . Виходячи з цього група експертів трьох європейських наукових товариств, які об'єднують фахівців в області серцево-судинних захворювань, розробила тактику корекції факторів ризику (насамперед ДЛП та артеріальної гіпертонії) на підставі даних по оцінці сумарного ризику розвитку гострих епізодів (ускладнень) ІХС в найближчі 10 років .
У рекомендаціях європейських фахівців основними факторами високого ризику ІХС вважаються наявність самої ІХС, вік і стать, куріння, рівень систолічного артеріального тиску і рівень ХС сироватки крові. Нормальним або "бажаним" для досягнення в результаті лікування пропонується вважати рівень загального ХС нижче 5 ммоль / л (190 мг / дл).
Схема показань до лікування гіперхолестеринемії з урахуванням рівня загального холестерину і сумарного коронарного ризику (ризику ІХС).
Серед додаткових факторів ризику, що підвищують ризик ІХС, вказуються такі:
- наявність випадків атерогенних ДЛП в сім'ї;
- цукровий діабет, що підвищує ризик вдвічі у чоловіків і більш ніж в два рази у жінок;
- позитивний сімейний анамнез по серцево-судинним захворюванням;
- низький рівень антиатерогенного ХС ЛВП: нижче 1 ммоль / л (39 мг / дл) у чоловіків і нижче 1,1 ммоль / л (43 мг / дл) у жінок;
- підвищений рівень ТГ більше 2 ммоль / л (180 мг / дл).
Для Росії краща система оцінки ДЛП, запропонована європейськими експертами, оскільки розрахунок рівня ХС ЛНП проводиться з використанням даних визначення рівнів загального ХС, ТГ і ХС ЛВП, а в нашій країні таке визначення доступно не всім практичним лабораторіям. У рекомендаціях європейських експертів підкреслюється, що для пацієнтів з клінічними ознаками ІХС використовуються ті ж бажані рівні загального ХС, що і для осіб без ІХС, але оскільки хворі ІХС мають початково більш високий сумарний ризик гострих епізодів ІХС, то при підвищеному рівні ХС більш рішуче призначається медикаментозна гіполіпідемічна терапія. Таким чином, до теперішнього часу накопичено достатньо доказів того, що ДЛП вносять внесок в атерогенез як через порушення транспорту ліпідів, так і через модифікацію інших, в тому числі клітинних, ланок атеротромбозу. Це дає підстави очікувати, що застосування терапії, спрямованої на корекцію порушень в системі ліпопротеїдів, призведе до подальших успіхів у лікуванні захворювань, обумовлених атеросклерозом.