А: Схема освіти аутофагосоми: ізолююча мембрана оточує клітинні структури і створює аутофагосому (AP), яка зливається з лизосомой і створює аутолізосому (AL). В: Електронна мікрофотографія аутофагосомних структур в жировому тілі личинки дрозофіли. З: Помічені флуоресцентною міткою аутофагосоми в клітинах печінки голодуючій миші
Типи і механізми аутофагії [| ]
Зараз розрізняють три типи аутофагії - мікроаутофагію, макроаутофагію і шапероновую Аутофагія.
При мікроаутофагіі макромолекули і уламки клітинних мембран просто захоплюються лизосомой. Таким шляхом клітина може перетравлювати білки при нестачі енергії або будівельного матеріалу (наприклад, при голодуванні). Але процеси мікроаутофагіі відбуваються і при нормальних умовах і в цілому невибіркову. Іноді в ході мікроаутофагіі перетравлюються і органели; так, у дріжджів описана мікроаутофагія пероксисом і часткова мікроаутофагія ядер. при якій клітина зберігає життєздатність [4].
При макроаутофагіі ділянку цитоплазми (часто містить будь-які органели) оточується мембранним компартментом, схожим на цистерну ендоплазматичноїмережі. В результаті ця ділянка відокремлюється від решти цитоплазми двома мембранами. Такі двухмембранной органели, що оточують видаляються органели і цитоплазму, називаються аутофагосоми. Аутофагосоми з'єднуються з лізосомами, утворюючи аутофаголізосоми, в яких органели і решта вмісту аутофагосом перетравлюються. Мабуть, макроаутофагія також невибіркову, хоча часто підкреслюється, що за допомогою неї клітина може позбавлятися від «закінчення їхнього терміну служби» органоїдів (мітохондрій, рибосом і ін.).
Третій тип аутофагії - шапероновая. При цьому способі відбувається спрямований транспорт частково денатурованого білків з цитоплазми крізь мембрану лізосоми в її порожнину, де вони перетравлюються. Цей тип аутофагії, описаний тільки для ссавців, індукується стресом (наприклад, при тому-ж голодуванні або фізичних навантаженнях). Вона відбувається за участю цитоплазматичних білків-шаперонов сімейства hsc-70, допоміжних білків і LAMP-2. який служить мембранним рецептором комплексу шаперона і білка, що підлягає транспорту в лизосому.
При аутофагіческом типі клітинної загибелі перетравлюються все органели клітини, залишаючи лише клітинний дебрис. поглинається макрофагами.
Регуляція аутофагії [| ]
Аутофагія супроводжує життєдіяльність будь-якій нормальній клітини в звичайних умовах.
Основними стимулами до посиленню процесів аутофагії в клітинах можуть служити:
- нестача поживних речовин
- наявність в цитоплазмі пошкоджених органел
- наявність в цитоплазмі частково денатурованого білків і їх агрегатів
Крім голодування, аутофагія може індукувати окислювальним або токсичним стресом. В даний час на дріжджах детально вивчаються генетичні механізми, що регулюють Аутофагія. Так, для утворення аутофагосом необхідна активність численних білків Atg-сімейства (autophagosome-related proteins). Гомологи цих білків знайдені у ссавців (в тому числі і людини) і рослин.
Значення аутофагії при нормальних і патологічних процесах [| ]
Аутофагія - один із способів позбавлення клітин від непотрібних органел, а також і організму від непотрібних клітин. Особливо важлива аутофагія в процесі ембріогенезу. при так званій самопрограмміруемой клітинної загибелі. Зараз цей варіант аутофагії частіше називають каспаза -Незалежні апоптозом. Якщо ці процеси порушуються, а зруйновані клітини не видаляються, то ембріон найчастіше стає нежиттєздатним.
Іноді завдяки аутофагії клітина може заповнити брак поживних речовин і енергії і повернутися до нормальної життєдіяльності. Навпаки, в разі інтенсифікації процесів аутофагії клітини руйнуються, а їх місце у багатьох випадках займає сполучна тканина. Подібні порушення є однією з причин розвитку серцевої недостатності. Порушення в процесі аутофагії можуть призводити до запальних процесів, якщо частини мертвих клітин будуть збережені.
Особливо велику (хоча і не до кінця зрозумілу) роль порушення аутофагії грають в розвитку міопатії і нейродегенеративних хвороб. Так, при хворобі Альцгеймера в відростках нейронів уражених ділянок мозку спостерігається накопичення незрілих аутофагосом, що не транспортуються до тіла клітини і не зливаються з лізосомами. Мутантні хантінгтін і альфа-синуклеїн - білки, накопичення яких в нейронах викликає, відповідно, хвороба Хантінгтона і хвороба Паркінсона - поглинаються і перетравлюються при шапероновой аутофагії, і активація цього процесу запобігає утворенню їх агрегатів в нейронах [5].