Біологічна терапія: реальність і перспективи
Кінець XX ст. був відзначений значним прогресом в лікуванні ревматичних захворювань. Вивчення ключових механізмів аутоімунного запалення, пошук нових перспективних мішеней для противоревматической терапії привели до створення принципово нового класу протизапальних біологічних препаратів. Про сьогодення, минуле і майбутнє біологічної терапії розповідає заступник директора з наукової роботи ФГБУ «НИИР ім. В.А. Насонової »РАМН д.м.н. Дмитро Євгенович Каратеев.
- Дмитро Євгенович, як виникла ідея створення генно-інженерних біологічних препаратів? Що лежало в основі біологічної терапії?
- Важливо зазначити, що термін генно-інженерні біологічні препарати (ГІБП) використовують тільки в Росії. На Заході ж історично склалося назву biologic response modifiers (модифікатори біологічної відповіді), або в скороченому вигляді -biologic drugs, biologic medications (біологічні препарати). Принципова відмінність полягає в тому, що в російськомовному варіанті є вказівка на спосіб виробництва. Це дуже важливо, оскільки термін біологічний можна застосувати до будь-якого об'єкта біологічного походження (включаючи БАД, препарати, що містять бактерії, і т. Д.).
ГІБП - це створені методом генної інженерії біологічно активні молекули (наприклад, антитіла), дія яких спрямована проти конкретних структур, що беруть участь в складних взаємодіях, пов'язаних з активацією імунних клітин. ГІБП відносяться до препаратів таргетной терапії, які точково впливають на основні механізми розвитку хвороби.
Ідея, що антитіла можна використовувати в лікувальних цілях, існувала з моменту їх відкриття в кінці XIX - початку XX ст. Один із прикладів такого використання - антисироватки до зміїному отрути, які, як ми знаємо, допомогли врятувати велику кількість життів. Коли стало відомо, що існує цілий ряд імунних клітин, які виробляють білки, які беруть участь в процесі хронічного запалення при ревматоїдному артриті (РА) та інших захворюваннях, була зроблена спроба створити препарати, що впливають на ці імунні клітини або на речовини-регулятори запалення. Такі роботи проводились ще в 1960 рр. минулого століття, але, на жаль, через низький рівень технологій вони не стали успішними. Препарати були високоалергенними, володіли неспецифічним дією і могли надавати токсичний ефект.
- Що змінилося з тих пір в лікуванні ревматичних хворих?
- Біологічні препарати створювалися переважно для лікування РА, оскільки це поширене і важке захворювання. До їх появи хвороба добре контролювалася не більше ніж у 20-30% пацієнтів. Сьогодні ситуація кардинально змінилася: приблизно у 70-80% хворих можна домогтися гарного контролю захворювання, а в половині випадків - і клінічної ремісії. Це стало можливим за цілою низкою причин - в першу чергу завдяки зміні стратегії лікування, але також тому, що для лікування резистентних пацієнтів, які не відповідають на стандартну терапію, з'явилися препарати резерву, які мають абсолютно іншим механізмом дії і, як правило, роблять більш швидкий ефект.
- Які групи біологічних препаратів існують?
- В даний час в РФ зареєстровано 8 препаратів для лікування РА. Вони розрізняються за хімічною структурою, механізмом дії та швидкості настання ефекту. Найбільш поширена група - інгібітори фактора некрозу пухлини (ФНП): інфліксімаб, адалімумаб, етанерцепт, цертолізумаба пегол і найновіший серед них - голімумаб. Препарати з іншим механізмом дії: ритуксимаб, який відноситься до Антив-клітинної терапії і спочатку створювався для лікування лімфом; блокатор костімуляціі Т-лімфоцитів абатацепт (представляє собою регуляторну молекулу, що втручається в процес активації Т-лімфоцитів) і тоцілізумаб - антитіло до рецепторів інтерлейкіну-6, який є важливим цитокіном, що відповідає за системну запальну реакцію при РА. Крім названих препаратів існує ще велика кількість поки не зареєстрованих ГІБП, які знаходяться на різних етапах клінічних випробувань.
Механізми дії всіх біологічних препаратів пов'язані з розривом в конкретному ланці передачі інформації в імунній системі, яка реалізується в активації імунних клітин, сіновіоцітов. Одночасно з цим відбувається активація остеокластів, розвиток локального остеопорозу і згодом - деструкція суглоба. Крім того, активуються клітини ендотелію судин, що призводить до проростання капілярної мережі в хрящ і деструкції хряща і кісткової тканини (неоангіогенез). Утворюється т. Н. паннус - агресивна, пухлиноподібних сполучна тканина, яка містить фібробласти, яка руйнує суглобовий поверхню і призводить до розвитку анкілозу.
- А що можна сказати про ефективність біологічних препаратів?
- В цілому ефективність біологічних препаратів при тривалій терапії протягом одного-двох років приблизно однакова. Все залежить від індивідуальної відповіді на терапію. В даний час ведеться активна робота над пошуком біологічних маркерів, які дозволять визначити, на який препарат буде краще відповідати конкретний пацієнт.
Інгібітори ФНП добре себе зарекомендували в лікуванні трьох патологічних станів: РА, спондилоартритов (хвороба Бехтєрєва, псоріатичний артрит і ін.) І запальних захворювань кишечника, таких як хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт. У цих захворювань є загальні патогенетичні механізми, і у всіх випадках грає важливу роль ФНП. При цьому існує певна специфіка дії препаратів - наприклад, етанерцепт, який добре працює при РА, при хворобі Бехтерева і при псоріатичний артрит, неефективний при запальних захворюваннях кишечника. Для всіх інгібіторів ФНП характерно дуже швидке настання клінічного ефекту, найчастіше після першої ін'єкції. У середньому дія починається буквально протягом декількох днів, у деяких хворих навіть протягом декількох годин, і в подальшому він зростає. У значної кількості пацієнтів терапія інгібіторами ФНП дозволяє домогтися клінічної ремісії. Результат лікування залежить від стадії захворювання: чим раніше розпочати лікування, тим вище його ефективність.
Важливо відзначити, що інгібітори ФНП володіють вираженим ефектом щодо деструкції суглоба, причому він не залежить безпосередньо від клінічної відповіді. Навіть якщо у пацієнта зберігається запальна реакція, гальмування деструкції все одно відбувається, т. К. Вони діють на різні ланки патогенезу.
Ритуксимаб діє повільно, ефект розвивається протягом 2-3 міс. але може зберігатися до року і навіть більше, поки не відновиться популяція В-лімфоцитів. Абатацепт і тоцілізумаб за швидкістю досягнення ефекту займають проміжне положення між інгібіторами ФНП і ритуксимабом. Якщо оцінювати результати терапії в середньостроковій перспективі (від 6 до 24 міс.), То вони приблизно однакові для всіх ГІБП.
Ефективність терапії також залежить від фармакологічної групи. Більшість ГІБП представляють собою моноклональні антитіла, які виробляються культурами клітин, а етанерцепт і абатацепт - гібридні молекули. Відмінності найкраще видно на прикладі етанерцепта. Це розчинний рецептор, який імітує природний процес зв'язування цитокіну з рецептором. У нього є істотний плюс в порівнянні з класичними моноклональними антитілами, такими як інфліксімаб або адалімумаб: він має меншу імуногенність. Для інфліксімаба або адалімумаб характерно розвиток вторинної неефективності у великого числа пацієнтів, що пов'язано з виробленням антитіл до препарату, які зв'язуються з активним центром молекули і не тільки швидше виводять препарат з кровотоку, але і блокують його лікувальний ефект. До етанерцепт, який є штучною молекулою, антитіла виробляються не більше ніж у 5% хворих.
- Наскільки безпечно лікування біологічними препаратами?
- Це залежить від механізму дії ліків. Все ГІБП є препаратами імуносупресивної типу, тому для них характерно підвищення частоти інфекцій в кілька разів, в т. Ч. Серйозних. Але спектр їх дещо різниться. Інгібітори ФНП вибірково блокують утворення гранульом і збільшують ризик туберкульозної інфекції. При лікуванні тоцілізумаб, абатацептом частіше спостерігаються неспецифічні інфекційні процеси. Абатацепт, завдяки своєму м'якому імуномодулюючій дії, асоціюється з більш низьким ризиком розвитку інфекцій в порівнянні з іншими ГІБП, але все одно ризик підвищений. Для етанерцепта частота туберкульозної інфекції трохи нижче згідно з даними деяких реєстрових досліджень, хоча і не всі дослідження це підтверджують. Що стосується ризику онкозахворювань, то, за даними великого числа метааналізу, він істотно не підвищується, за винятком окремих форм, таких як немеланомного рак шкіри. Але треба сказати, що все аутоімунні захворювання пов'язані з підвищеним ризиком онкозахворювань.
- Які можливості подолання цих ризиків існують?
- Необхідно проводити скринінг на туберкульоз, але складність полягає в тому, що при лікуванні інгібіторами ФНП набагато частіше, ніж в популяції, зустрічаються позалегеневі форми туберкульозу. Заходи профілактики щодо інших інфекцій малоразработанних, основна роль відводиться вакцинації. Наприклад, в рекомендації з лікування інгібіторами ФНП зараз входить проведення хворому до початку терапії вакцинації пневмококової вакциною, протигрипозної вакциною, вакциною проти herpes zoster. При цьому потрібно мати на увазі, що, оскільки це імуносупресивної терапії, вакцинація живими вакцинами протипоказана.
- Біологічна терапія показана важким хворим, які не відповідають на лікування стандартними препаратами. Багато списів було зламано на тему того, чи слід починати терапію ГІБП відразу. Тут потрібно врахувати цілий ряд факторів - ризик інфекцій, інших побічних ефектів (імуногенність, індукування алергічних реакцій), а також високу вартість біологічної терапії. Взагалі, вибір препарату при такому серйозному захворюванні, як РА, - це завжди баланс між ефективністю і безпекою. Тому сьогодні основна стратегія лікування РА - treat to target - рекомендує призначення спочатку стандартної терапії на 3-6 міс. потім, в залежності від відповіді на лікування, приймається рішення про те, чи потрібна пацієнту біологічна терапія. Важливо, що біологічні препарати проявляють максимальну ефективність в поєднанні зі стандартною терапією, в першу чергу з метотрексатом. Тому всі основні схеми включають комбінацію метотрексату і біологічного препарату. Монотерапія біологічними препаратами проводиться тільки в тих випадках, якщо людина не переносить синтетичні препарати, наприклад через токсичної реакції з боку нирок і печінки. Але таких хворих трохи, не більше 5-10%.
- В якому напрямку, на ваш погляд, буде розвиватися біологічна терапія?
В даний час клінічні дослідження проходить цілий ряд нових препаратів, таких як інгібітори інтерлейкіну-17. Швидше за все, в найближчі 4-5 років будуть зареєстровані нові ліки, але такого прориву, який свого часу зробили інгібітори ФНП, ми поки не очікуємо. Сьогодні ведеться пошук нових мішеней або речовин, здатних більш ефективно впливати на вже відомі мішені.
Розмовляла Людмила Головіна