Щодня будь-яка людина піддається негативному впливу різних хімічних речовин, які називають ксенобіотиками. Вони потрапляють в організм через шкіру, легені, з травного тракту разом з їжею, повітрям. Частина таких речовин не чинить негативного впливу на організм, але більшість здатна викликати відповідні біологічні реакції. В результаті відбувається їх нейтралізація, а також виведення з організму.
визначення
Біотрансформація - це поняття, яке включає в себе основні хімічні зміни, що відбуваються з лікарськими засобами в організмі.
В результаті подібного процесу спостерігається зниження ліпофільності (розчинності речовин в жирах), збільшується гідрофільність (підвищується розчинність в воді).
Біотрансформація лікарських речовин призводить до зміни фармакологічної активності препарату.
Незначна кількість лікарського препарату може виводитися за допомогою нирок в незмінному вигляді. В основному такі препарати є "малими молекулами", або можуть бути в іонізованому вигляді при значеннях водневого показника рН, близьких до фізіологічних показників.
На жаль, багато лікарських засобів не мають таких фізико-хімічних властивостей. В основному фізіологічно активні молекули органічних сполук є липофильними, тому при фізіологічних параметрах рН залишаються в неіонізованому вигляді. Вони пов'язані з білком плазми, тому незначно фільтруються в ниркових клубочках.
Біотрансформація - це процес, спрямований на збільшення розчинності молекул лікарського препарату, прискорення його виведення з організму разом з сечею. Тобто спостерігається перетворення ліпофільних ліків в гідрофільні сполуки.
Зміна активності препаратів
Біотрансформація речовин призводить до суттєвих змін фізіологічної активності лікарських препаратів:
- з активної речовини ліки перетворюється в неактивну форму;
- "Пролекарства" при цьому набувають фармакологічну активність.
На безпеку препаратів, які мають в складі активні метаболіти, впливає не тільки фармокінетіка ліки, а й показники активних метаболітів.
пролекарства
Метою створення подібних препаратів є підвищення фармакологічних показників, прискорення і збільшення всмоктуваності лікарських речовин. Наприклад, були розроблені складні ефіри ампіциліну (талампіцін, півампіцін, бікампіцін), які на відміну від вихідного препарату, в максимальному ступені всмоктуються всередину в процесі прийому.
Реакції біотрансформації дозволяють гідролізовивать ці ліки в печінці. Каталізатором в процесі виступає фермент - карбоксіестерази, яка має високу антибактеріальну активність.
Біотрансформація - це процес, що істотно підвищує ефективність препаратів. Противірусний лікарський препарат "Валацикловір" відрізняється біологічною доступністю - більше половини його перетворюється в печінці в ацикловір. Подібний процес пояснюється присутністю в молекулах залишків амінокислоти - валіну.
Інтерес представляє і механізм дії інгібіторів аденозінпревращающего ферменту, в складі якого є карбонільні групи.
До них належать такі препарати: "Периндоприл", "квінаприлу", "Еналаприл", "Спіраприл", "Трандолаприл", "Рамиприл".
В даному випадку биотрансформация - це перетворення лікарського препарату шляхом гідролізу в активний еналаприлат. Процес здійснюється завдяки ферменту - карбоксіестерази. Якщо брати сам препарат, то його всмоктуваність в організмі не перевищує 10 відсотків.
Підвищення безпеки лікарських препаратів
Біотрансформація ксенобіотиків дозволяє підвищувати безпеку препаратів. Наприклад, вченим вдалося розробити "Суліндак" - НПЗЗ. Цей препарат спочатку не блокує синтез простагландинів, тільки в печінці при гідролізі утворюється активний сульфід суліндак, що володіє протизапальною активністю. Спочатку вчені вважали, що у препарату немає ульцерогенної дії, але в результаті досліджень вдалося встановити схожість в кількості появ ерозивно-виразкових уражень травних органів в разі прийому "суліндак" та інших НПЗЗ.
вибірковість дії
Біотрансформація печінки - цілий комплекс біохімічних реакцій, які дозволяють перетворювати лікарські препарати в метаболіти, що виводяться з організму.
Серед цілей створення проліків можна відзначити і підвищення вибірковості дії препаратів, що сприяє збільшенню ефективності та безпеки ліків. "Дофамин" застосовують для підвищення ниркового кровотоку при нирковій недостатності, але препарат впливає на судини і міокард. Також було виявлено підвищення артеріального тиску, розвиток аритмій і тахікардій при використанні цього лікарського засобу.
Після приєднання до дофаміну фрагмента глутамінової кислоти був розроблений новий препарат, названий "Глутаміл -дофа". При його гідролізі в нирках утворюється дофамін під впливом декарбоксилази L-ароматичних амінокислот і глутамілтранспептидази, не надаючи небажаного впливу на центральну гемодинаміку.
Основні фази
На малюнку представлені фази біотрансформації. Після потрапляння в організм лікарського засобу, відбувається глюкуронирование, сульфотірованіе, ацетилювання, металірованіе, коньюгація з глутатіном, амінокислотами. Далі, препарат виводиться з організму.
Всі основні біотрансформації здійснюються в печінці, але також вони можуть протікати в нирках, легенях, шлунково-кишковому тракті.
Як здійснюється біотрансформація? Метаболізм передбачає дві фази: несинтетичних і синтетичну.
несинтетичних реакції
Реакції першої фази пов'язані з переходом лікарських засобів в більш розчинні (гідрофільні) з'єднання в порівнянні з вихідною речовиною. Зміни первинних фізичних і хімічних показників лікарських препаратів пояснюються процесом приєднання або вивільнення активних функціональних угруповань: аминогрупп, сульфгідрильних фрагментів, гідроксильних угруповань.
На першій стадії відбуваються реакції окислення. Найпоширенішим процесом є гідроксилювання, пов'язане з приєднанням до вихідного речовини радикала - ОН.
Саме в цій фазі біотрансформації здійснюється "злом" первісної структури молекули лікарського засобу. Як прискорювачів окислювальних процесів (каталізаторів) виступають ферменти. Їх Субстратна специфічність має досить низьке значення, що і пояснює їх застосування в якості прискорювачів окислювальних взаємодій.
синтетичні реакції
Реакції другої фази біотрансформації відносяться до процесів з'єднання (кон'югації) лікарських засобів або його метаболітів з певними ендогенними речовинами. Як продуктів таких взаємодій виступають полярні кон'югати, що мають високу розчинність в воді, швидко виводяться з організму жовчю або нирками.
Для того щоб вступити в реакцію 2 фази, молекула повинна мати активну хімічну угруповання (радикал), до якого і буде приєднуватися кон'гірующая молекула. Якщо подібні угруповання спочатку є в лікарському препараті, в такому випадку взаємодія не передбачає першої фази.
У деяких випадках молекули препаратів набувають активні радикали безпосередньо в процесі хімічної взаємодії на першій стадії.
Проходження через печінку
Велика частина біотрансформації лікарських засобів відбувається в печінці. Ті препарати, метаболізм яких здійснюється в печінці, ділять на дві підгрупи: з високим і низьким печінковим кліренсом.
Для препаратів першої підгрупи властивий високий ступінь екстракції (витягу) з крові, що пояснюється високою активністю метаболизирующих їх ферментативних систем. Та як вони швидко і легко метаболізуються в печінці, кліренс пов'язаний зі швидкістю кровотоку в печінці.
Для другої групи виявлений зв'язок з активністю ферментів і ступенем связиваемості лікарських препаратів з білками крові. Ємність ферментних систем не є постійною величиною, її можна підвищити при зміні дози лікарського засобу.
висновок
Під час прийому лікарських засобів, що мають високий печінковий кліренс, відбувається їх всмоктування в тонку кишку. Через ворітну вену вони надходять в печінку. Тут здійснюється їх активний метаболізм до того, як вони надійдуть в систему кровообігу. Такий процес називають пресистемної елімінацією ( "ефектом першого проходження"). В результаті такі лікарські засоби відрізняються низькою біологічною доступністю при внутрішньому прийомі, а абсорбція в цьому випадку становить майже сто відсотків. Даним ефектом володіють такі препарати як ацетилсаліцилова кислота, "Аминазин", "Имипрамин", "Морфін", "Резерпін", "Саліциламід".
Істотний вплив на фармокінетіку лікарських засобів можуть надавати генетичні чинники. Залежно від швидкості метаболізму препаратів в організмі, виділяють "екстенсивних" і "повільних" метаболізаторов.
Фахівці обов'язково враховують генетичні особливості пацієнта при підборі групи лікарських препаратів.
Завдяки сучасним методам дослідження, що використовуються в сучасних наукових лабораторіях, фармацевти постійно вдосконалюють якість лікарських препаратів, збільшують швидкість їх всмоктування, ефективність впливу. В результаті цих дій вдається прискорити одужання, знизити негативний вплив препаратів на людину.