Чому імунна система людини не в силах протистояти ВІЛ (на фото), тоді як деякі мавпи мають до нього вроджений імунітет? «Археологічні розкопки» в геномах приматів дозволили знайти відповідь. (Зображення з сайту www.eleventh-avenue-south.com)
У геномах шимпанзе і горили збереглися залишки спадкового матеріалу ретровируса PtERV1, який втратив інфекційність і став частиною мавпячих геномів 3-4 млн років тому. Американські вчені «воскресили» древній вірус і показали, що людський антивірусний білок TRIM5α забезпечує потужний захист проти цієї доісторичної інфекції. Побічним наслідком вироблення вродженого імунітету до PtERV1 стала втрата білком TRIM5α здатності протистояти деяким іншим ретровірусів, в тому числі збудника СНІДу.
Геноми багатьох тварин, у тому числі приматів, битком набиті так званими ендогенними ретровирусами. Це копії геномів вірусів, в минулому цілком активних і заразних, які зуміли подолати «бар'єр Вейсмана» (Weismann barrier) і проникнути в статеві клітини, але потім в результаті мутацій втратили інфекційність і стали частиною генома господаря. Таким чином, ендогенні ретровіруси представляють собою щось на зразок археологічної літописі стародавніх вірусних інфекцій, з якими доводилося колись стикатися даному виду або його предкам.
Молекулярні біологи з декількох наукових установ Сіетла (США, штат Вашингтон) зайнялися вивченням ендогенного ретровірусу PtERV1 (Pan troglodytes endogenous retrovirus), сотні копій якого присутні в геномах шимпанзе і горили. У людському геномі цього ретровірусу немає. При цьому, однак, у людини є захисний антивірусний білок TRIM5α (компонент системи вродженого імунітету), який ефективно захищає нас від безпечного для людини ретровируса, що віддалено нагадує PtERV1 - вірусу лейкемії мишей N-MLV.
Інтерес до білка TRIM5α - одному з сотень бійців противірусного фронту - пов'язаний з тим, що у багатьох приматів (наприклад, у тих же горил) цей білок забезпечує ефективний захист від ВІЛ (HIV-1), а у людини, на жаль, він абсолютно безсилий проти цієї смертельної інфекції.
Еволюція TRIM5α у приматів протікала дуже інтенсивно. Цей білок розпізнає білки оболонки (капсида) ретровірусу, прикріплюється до них і сприяє руйнуванню вірусної частинки. Та частина білка TRIM5α, яка відповідає за впізнавання капсидних білків, частіше за інших потрапляла під дію відбору і зазнавала швидкі еволюційні зміни (це видно по високій частці значущих нуклеотидних замін у порівнянні з незначними або синонімічні). Як мінімум один раз це сталося і в людській еволюційної лінії після її відділення від лінії шимпанзе.
Картина, в загальному, ясна: час від часу різні види приматів стикалися з якої-небудь нової небезпечної ретровірусної інфекцією, і в результаті відбиралися ті варіанти TRIM5α, які забезпечували найбільш ефективний захист від даного ретровируса.
Вчені припустили, що людський варіант TRIM5α, можливо, був адаптований для боротьби з древнім вірусом PtERV1, який 3-4 млн років тому вразив предків шимпанзе і горил і, можливо, становив загрозу також і для наших предків австралопітеків. Вік вірусу (3-4 млн років) був встановлений за кількістю відмінностей, що накопичилися між різними копіями PtERV1, що збереглися в геномах шимпанзе і горил.
Зіставлення цих копій також дозволило реконструювати вихідну нуклеотидну послідовність вірусного генома, а заодно і довести, що всі копії дійсно походять від єдиного загального предка, яким колись заразилися горили і шимпанзе.
Після цього вчені частково воскресили викопний вірус. За основу був узятий вірус мишачої лейкемії, частина генома якого була замінена реконструйованими послідовностями PtERV1. Зокрема, замінили ген, що кодує капсидний білок - той самий, який розпізнається захисним білком TRIM5α. Одержаний химерний вірус виявився цілком життєздатним (надалі будемо називати його просто вірусом PtERV1, оскільки ті частини його генома, які залишилися від вірусу мишачої лейкемії, в контексті даного дослідження ні на що не впливають).
Вчені перевіряли інфекційність вірусів і ефективність захисних білків на лабораторній культурі ниркових фібробластів кішки. Ці клітини, як було показано раніше, не мають ніяких засобів захисту від відомих ретровірусів. У них, однак, можна впроваджувати чужорідні гени (наприклад, ген людського білка TRIM5α), і тоді клітини можуть придбати стійкість до тих чи інших вірусних інфекцій.
Виявилося, що людський TRIM5α вельми ефективно захищає клітини від вірусу PtERV1. Вірус заразив 4,1% контрольних «беззахисних» клітин і тільки 0,03% клітин, що виробляють людський TRIM5α. Таким чином, люди мають потужний вродженим імунітетом до доісторичного вірусу, якого давно немає в природі.
Потім дослідники вирішили з'ясувати, які зміни в білку TRIM5α забезпечили його ефективність по відношенню до PtERV1. Раніше було встановлено, що важливу роль в розпізнаванні білком TRIM5α тих чи інших вірусів грає невелику ділянку білкової молекули довжиною в 10 амінокислот, з 330-ї по 339-у позицію. Увага дослідників привернула позиція 332. У предків людиноподібних тут стояла амінокислота глутамін (Q). Це предковое стан збереглося у гібонів, орангутангів і горил, а у людини і шимпанзе глутамин замінився аргинином (R).
Дослідники модифікували людський білок TRIM5α, замінивши аргінін в 332-й позиції «предковим» глутамином. Результат перевершив всі очікування: модифікований білок став в 30 разів гірше захищати клітини від викопного вірусу PtERV1, але зате набув здатності захищати їх від ВІЛ!
Ефективність білка TRIM5α проти вірусів PtERV1 і ВІЛ (HIV-1). Вгорі - схема будови білка TRIM5α, показані основні функціональні блоки (домени). Домен B30.2 служить для впізнавання капсидних білків ретровірусів. Показаний ключову ділянку цього домену ( «patch»), що включає 10 амінокислот. Зірочкою відзначена амінокислота, що стоїть в 332-й позиції. Внизу зліва - еволюційне древо досліджених видів приматів. Дві колонки цифр праворуч відображають ефективність захисту клітин білком TRIM5α від вірусів. Кожне число показує, у скільки разів менше клітин заражає вірус, якщо клітини виробляють білок TRIM5α. Мал. з обговорюваної статті в Science
Сьогодні, коли вірусу PtERV1 більше не існує, зате людству загрожує епідемія ВІЛ, вектор відбору повинен був змінитися. Цілком можна очікувати, що якби ВІЛ продовжував косити людей, скажімо, ще кілька тисячоліть, злощасний аргінін знову в результаті мутацій і відбору замінився б глутамином, і інші корисні мутації генів вродженого імунітету теж могли б закріпитися. Втім, будемо сподіватися, що медицина, озброєна сучасними генетичними методами, впорається з бідою швидше, ніж це зробила б еволюція.