Бічний (латеральний) аміотрофічний склероз (БАС), також відомий як хвороба Лу Геріга, є прогресуючим і невиліковним на даний момент нейродегенеративних захворюванням, що вражає рухові нейрони, що призводить до паралічу всього тіла і атрофії м'язів. Єдиний лікарський препарат, доступний для лікування захворювання, продовжує життя пацієнта в середньому на три місяці.
В останні роки в розумінні генетичних основ БАС відбувся значний прорив. Вчені встановили, що одним з ключових генів, що грають роль у розвитку захворювання, є TDP-43. зв'язує РНК і, як було виявлено, що утворить аномальні скупчення в цитоплазмі клітин пацієнтів, які страждають на хворобу Лу Геріга. У попередніх дослідженнях було показано, що TDP-43 взаємодіє з геном ataxin-2.
«Це зацікавило нас, оскільки ataxin-2 сам по собі є геном, мутації якого викликають дегенеративні захворювання у людини». - розповідає Боніні.
Встановивши асоціативну взаємозв'язок між TDP-43 і ataxin-2. а також зв'язок ataxin-2 з БАС, група вчених продовжила дослідження цієї взаємодії. Як модельний об'єкт співробітники лабораторія Боніні використовували дрозофілу.
«Ця модельна система зручніше і простіше, ніж моделі ссавців. - розповідає Боніні, - дрозофіли дозволяють дослідникам зосередитися на консервативних шляхах і значно яскравіше проявляють характерні ознаки, проливаючи світло на механізми, залучені в розвиток захворювання ».
Використовуючи в якості моделі захворювання дріжджі і дрозофіл, дослідники показали, що гени, що регулюють клітинні структури, відомі як стресові гранули. і утримують РНК і білки під час стресового впливу на клітину, підвищують токсичну дію TDP-43. В ході попереднього дослідження було висунуто припущення про те, що пацієнти, які страждають на хворобу Лу Геріга, можуть мати аномальні скупчення компонентів стресових гранул, що вказують на можливий зв'язок цих структур із захворюванням. Працюючи з мушками, група Боніні в ході генетичного скринінгу встановила, що експресія генів, імовірно що сприяють утворенню стресових гранул, підвищує токсичну дію TDP-43, що вказує на значущість цих структур в розвитку захворювання.
Створивши генетично модифікованих дрозофіл, що експресують людський ген TDP-43. вчені виявили, що мушки виявляють ознаки освіти агрегатів стресових гранул. Такі комахи мали симптомами БАС: вони не могли повзати так само швидко, як і нормальні комахи, і мали більш короткий життєвий цикл.
Потім, використовуючи трансгенних мушок, дослідники виявили ділянку білка ataxin-2, відповідальний за підвищення токсичної дії TDP-43. Таким ділянкою виявився сайт зв'язування білка PABP (poly-A binding protein).
«Нокаутірованіе цього домену призведе до значного зниження взаємодії між TDP-43 і ataxin-2. - розповідає Боніні, - Спільно з іншими даними, це дозволяє припустити, що перебіг захворювання може бути пов'язане з патологічними стресовими гранулами. Ймовірно, вони залишаються в клітці занадто довго або не розпадаються належним чином ».
Як показано на дрозофилах, PABP може служити одним з факторів розвитку захворювання у людини. Дослідивши спинномозкову рідину пацієнтів з хворобою Лу Геріга, вчені знайшли щільні скупчення PABP в цитоплазмі, що нагадують стресові гранули.
Потім, нарешті, дослідники повернулися до дрозофілам, щоб перевірити, чи вдасться знизити токсичність TDP-43.
Для цього в раціон дрозофіл був введений препарат, розроблений компанією GlaxoSmithKline (Великобританія), який, як передбачалося, знизить формування стресових гранул і призведе до репресії трансляції, асоційованої зі стресовими гранулами. Завдяки такому експерименту вчені стали свідками вражаючого відновлення фізичної сили у мушок, що експресують TDP-43. Це з'єднання повернуло здатність повзати, на відміну від тварин, що не отримували його.
Для перевірки ефективності з'єднання на клітинах ссавців дослідницька група ввела речовина в культуру нейронів щура, що експресують TDP-43, і виявила зниження ризику клітинної загибелі. Отримані дані підвищують ймовірність того, що тривалий стрес, пов'язаний зі стресовими гранулами, а також руйнівна дія на внутрішньоклітинні шляхи, пов'язані зі стресом, грають роль в розвитку захворювання.
Як вважає Боніні, отримані результати дозволяють сподіватися на нову стратегію лікування хвороби Лу Геріга і ще раз підкреслюють важливість дрозофіл, дріжджів та інших, на перший погляд простих модельних організмів, які можуть пролити світло на неврологічні захворювання людини.