Молекули і зв'язку
Глутамат (глутамінова кислота) є однією з 20 основних амінокислот. Крім участі в синтезі білків він може виконувати функцію нейромедіатора - речовини, яка передає сигнал від однієї нервової клітини до іншої в синаптичної щілини. При цьому потрібно враховувати, що глутамат, який є в їжі, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. тобто не має прямого впливу на мозок. Глутамат утворюється в клітинах нашого тіла з α-кетоглутарата шляхом трансамінування. Аміногрупа переноситься з аланіну або аспартату, замінюючи кетоновий радикал α-кетоглутарата (рис. 1). У підсумку ми отримуємо глутамат і піруват або щавлевооцтову кислоту (в залежності від донора аміногрупи). Два останніх речовини беруть участь у багатьох важливих процесах: щавелевоуксусная кислота, наприклад, - це один з метаболітів у великому і жахливому циклі Кребса. Руйнування глутамату відбувається за допомогою ферменту глутаматдегідрогенази, і в ході реакції утворюються вже знайомий нам α-кетоглутарат і аміак.
Малюнок 1. Синтез глутамату. Глутамат утворюється з α-кетоглутарата шляхом заміни кетогрупи на аміногрупу. При проведенні реакції в клітинах витрачається нікотинамідаденіндінуклеотидфосфат (НАДФ, NADP). Малюнок з сайту lecturer.ukdw.ac.id.
У глутамату, як і у більшості інших медіаторів, є два типи рецепторів - іонотропние (які відкривають мембранну пору для іонів у відповідь на приєднання ліганду) і метаботропние (які при приєднанні ліганду викликають метаболічні перебудови в клітці). Група іонотропних рецепторів ділиться на три сімейства: NMDA-рецептори. AMPA-рецептори і рецептори каїнової кислоти. NMDA-рецептори так називаються, оскільки їх селективним агоністом, речовиною, вибірково стимулюючим ці рецептори, є N-метил-D-аспартат (NMDA). У разі AMPA-рецепторів таким агонистом буде α-амінометілізоксазолпропіоновая кислота, а каінатние рецептори вибірково стимулюються каїнової кислотою. Ця речовина міститься в червоних водоростях і використовується в нейробиологических дослідженнях для моделювання епілепсії і хвороби Альцгеймера. Останнім часом до іонотропних рецепторам стали також додавати δ-рецептори. вони розташовані на клітинах Пуркіньє в мозочку ссавців. Стимуляція «класичних» - NMDA-, AMPA- і каінатного - рецепторів призводить до того, що калій починає виходити з клітки, а кальцій і натрій надходять в клітину. В ході цих процесів в нейроні виникає збудження, і запускається потенціал дії. Метаботропние ж рецептори пов'язані з системою G-білків і беруть участь в процесах нейропластичности [1]. Під нейропластичності розуміється здатність нервових клітин утворювати нові зв'язки один з одним або знищувати їх. Також в поняття нейропластичности включається здатність синапсів змінювати кількість вивільняється нейромедіатора в залежності від того, які поведінкові акти і розумові процеси відбуваються в даний момент і з якою частотою.
Малюнок 2. Коннектом нематоди Caenorhabditis elegans Кожен нейрон хробака має свою назву, а всі зв'язки між нейронами враховані і нанесені на схему. У підсумку схема виходить заплутаніше, ніж карта токійського метро. Малюнок з сайту connectomethebook.com.
Як мені здається, ця ідея перспективна. У спрощеному вигляді зв'язку між нейронами можна представити у вигляді проводів, складних кабелів, що з'єднують одні нейрони з іншими. При ураженні цих зв'язків - спотворенні сигналу, обриві проводів - може відбуватися порушення злагодженої роботи головного мозку. Такі хвороби, що виникають при збої в нейронних каналах зв'язку, називаються коннектопатіямі. Термін новий, але за ним ховаються вже відомі вченим патологічні процеси. Якщо вам хочеться дізнатися про коннектомах більше, рекомендую прочитати книгу Себастьяна Сеунг «Коннектом. Як мозок робить нас тим, що ми є »[4].
перевантаження мережі
Малюнок 3. Структура мемантина. Мемантин є похідним вуглеводню адамантану (не плутайте з Адамант). Малюнок з «Вікіпедії».
У нормально працюючому мозку сигнали від нейронів рівномірно розподілені по всьому іншим клітинам. Нейромедіатори виділяються в необхідній кількості, і немає пошкоджених клітин. Однак після інсульту (гостре ураження) або при деменції (тривало поточний процес) з нейронів в навколишній простір починає виділятися глутамат. Він стимулює NMDA-рецептори інших нейронів, і в ці нейрони надходить кальцій. Приплив кальцію запускає ряд патологічних механізмів, що в підсумку призводить до загибелі нейрона. Процес пошкодження клітин за рахунок виділення великої кількості ендогенного токсину (в даному випадку - глутамату) називається ексайтотоксічность.
Малюнок 4. Дія мемантина при Альцгеймера деменції. Мемантин знижує інтенсивність збуджуючих сигналів, які приходять від кіркових нейронів на ядро Мейнерта. Ацетилхолінові нейрони, що складають цю структуру, регулюють увагу і ряд інших когнітивних функцій. Зменшення надлишкової активації ядра Мейнерта призводить до зменшення симптомів деменції. Малюнок з [6].
Деменція - це розтягнуте за часом ураження головного мозку, при якому загибель нейронів відбувається повільно. А бувають захворювання, що призводять до швидкого і великим за обсягом ураження нервової тканини. Ексайтотоксічность - важливий компонент пошкодження нервових клітин при інсульті. З цієї причини при порушеннях мозкового кровообігу застосування мемантину може бути виправдано, проте дослідження на цю тему тільки починаються. В даний час є роботи, проведені на мишах, де показано, що призначення мемантину в дозі 0,2 мг / кг в день зменшує обсяг ураження мозку і покращує прогноз інсульту [7]. Можливо, подальші роботи на цю тему дозволять вдосконалити терапію інсультів у людей.
Голоси в голові
Шизофренія - це ще одне захворювання, при якому вплив на глутаматних систему мозку є новим і перспективним напрямком терапії. В даний час головною причиною розвитку шизофренії вважають порушення дофаминовой передачі в мозку. Надлишок дофаміну в одних частинах нервової системи призводить до маренні і галюцинацій, а недолік в інших - до апатії, пригніченості і відсутності спонукань. Нейролептики - ліки, що блокують дофамінові рецептори - добре справляються з галюцинаціями і маренням, але з іншою групою симптомів виникають проблеми. Обмеженість клінічного ефекту нейролептиків вказує на те, що в розвиток шизофренії можуть бути залучені інші нейромедіаторні системи.
Якщо глутаматних система задіяна при шизофренії, то можна перевірити це навіть на здорових людях. Якщо здоровим випробуваним вводити препарати, що блокують дію глутамату (кетамін, амфетамін), то у них розвиваються симптоми шизофренії [8]. Введення кетаміну хворим на шизофренію призводило до повторного виникнення психозу з повторенням типових для пацієнта симптомів, тобто кетамін викликав не "просто психоз», а повертав галюцинації та марення, які були раніше [9]. Це протиріччя двох гіпотез ускладнює і без того непросту картину нейробиологических основ шизофренії. Психотичні симптоматику при введенні кетаміну можна пояснити його здатністю впливати і на дофамінові рецептори. Іншим поясненням може бути те, що дофамінові і глутаматние нейрони здатні впливати на смугасте тіло. Ця частина мозку активно задіяна в «виробництві» галюцинацій [10].
Малюнок 5. Виникнення слухових галюцинацій в мозку пацієнта з шизофренією. Первинне відчуття від автоматичного «прочитання» вивісок або при виникненні думок, локалізоване в скроневій корі (1), що не пригнічується лобової корою (2). Тім'яна кора (3) вловлює виник патерн активності в головному мозку і зміщує на нього фокус активності. В результаті людина починає чути «голос». Малюнок з [12].
На цьому наша подорож у світ нейромедіаторів закінчено. Ми познайомилися з мотивуючим дофамином, заспокійливої γ-аміномасляної кислоти та ще чотирма героями нашого мозку. Цікавтеся своїм мозком - тому що, як свідчить назва книги Діка Свааб. ми - це наш мозок.