Ефекторні і регуляторні Т-клітини
Після антигенної стимуляції, индуцирующей переважно клітинний імунітет, в тімусзавісімих областях лімфоїдних органів спостерігається дозрівання і проліферація антиген-специфічних Т-лімфоцитів.
Т-ефектори, які здійснюють клітинно-опосередковані форми імунної відповіді, характеризуються, перш за все, цитотоксичною активністю. Ци тотоксіческіе реакції вельми неоднорідні по своїх механізмах і можуть опосередковано клітинами, антитілами, комплементом.
Серед лімфоцитів, що володіють киллерной активністю, основну роль в елімінації вірусів з уражених ними клітин відіграють вірусспеціфіческой цитотоксичні Т-лімфоцити (Ов-лімфоцити) і природні кілери (NK- лімфоцити). Хоча останні виявляють захисну дію на ранній стадії інфекції, проте, провідне значення в руйнуванні інфікованих клітин і звільнення організму від збудника належить Ов-лімфоцитам.
Антигенспецифической Ов-лімфоцити при вірусних інфекціях взаємодіють з клітинами-мішенями і руйнують їх за допомогою рецепторного апарату у відсутності антитіл і комплементу. Вони мають подвійну специфічність: до вірусних антигенів на поверхні інфікованих клітин і до головного комплексу гістосумісності клітин господаря. Для індукції Ов-клітин необхідні Т-хелпери (Тх-лімфоцити), активізовані вірусним антигеном. При ряді вірусних інфекцій клітини розпізнають інші антигенні структури вірусів, ніж В-клітини і антитіла. Це пов'язано з рецептором Ов-клітин, що розпізнає вірусні антигени на клітинної поверхні, природа якого невідома. Отже, Т-клітини і антитіла розпізнають вірусні антигени за допомогою різних механізмів. При цьому вони, як правило, розпізнають різні епітопи. На молекулі НА вірусу грипу Ов-лімфоцити і антитіла реагують, відповідно, з НА2 і НА1. Вірусні антигени, які є індукторами і мішенями Ов-клітин при різних вірусних інфекціях людини і тварин, досліджені недостатньо. Для багатьох вірусів конкретні вірусні антигени, які є індукторами і мішенями Тц- клітин, не ідентифіковано, а наявні дані часто суперечливі.
Основна мета для Ов-клітин при грипі - нуклеопротеїн (NP) [181], а при РС-інфекції - білок N-вірусу, тоді як глікопротеїн G не розпізнає цими клітинами. При гепатиті-В основну роль в розпізнаванні клітин-мішеней цитотоксическими клітинами грає нуклеопротеїн вірусу, який може одночасно працювати як допоміжний Т-незалежного антигену. При цитомегаловірусної інфекції Т-залежним антигеном є неструктурний вірусний білок (РР89), експрессіруемий в ранній фазі інфекції на поверхні клітин [1566]. Вірусспеціфіческой Ов-лімфоцити лизируют инфи- цірованнние ротавирусом клітини до утворення інфекційного вірусу, і навіть виражений синтез вірусних білків ні необхідною умовою для цитолізу. Глікопротеїн G вірусу простого герпесу, мабуть, є основним антигеном, відповідальним за індукцію вирусспецифических Ов-лім фоцітов. У вірусу SV-40 за імунний цитоліз відповідальний Т-антиген, а у везикулярного стоматиту та сказу - білки G і N [169]. Ов-клітини мають більшу перехресної імунореактивності щодо антігенродствен- них вірусів, ніж імуноглобуліни. Наприклад, при інфікуванні мишей вірусом грипу утворюються дві популяції Ов-клітин. Основна з них - типоспецифічними, здатна лизировать клітини, індуковані будь-яким штамом вірусу грипу А. Головним індуктором таких клітин є білок NP вірусу грипу. Штам-специфічні Ов-клітини дізнавалися головним чином НА- білок вірусу грипу [384]. Імунізація мишей білком NP супроводжувалася утворенням перехресно реагували антитіл і імунітету до всіх вірусів грипу типу А.
Перехресна реактивність Ов-клітин виявлена також в дослідах з різними серотипами вірусу катаральної лихоманки овець, ротавірусів, вірусу везикулярного стоматиту та альфавірусов [32].
Типоспецифічний імунітет щодо антігеннородственних вірусів існує і під час відсутності відповідних віруснейтралізуючих антитіл, що свідчить про важливу роль Ов-клітин в захисті від вірусів. Широка реактивність Ов-клітин має важливе значення в імунопрофілактики вірусних хвороб. Продукція Ов-клітин багато в чому залежить від іншого вірусіндуціро- ванного типу Т-клітин: Т-хелперів, які, мабуть, мають подібну з Ов-клітинами перехресної реактивністю і сприяють продукції антитіл. Імунітет, опосередкований Ов-клітинами, грає різну роль при різних вірусних інфекціях. Вважається, що індукція вирусспецифических Ов-клітин при грипі [673] і сказі [50] - важливий захисний компонент імунної відповіді. Адоптивний перенесення Ов-лімфоцитів захищав мишей від летальної грипозної інфекції. Ов-клітини відіграють важливу роль в елімінації клітин, трансформованих вірусом Епштейн-Барра [32] і вірусом хвороби Марека, а також інфікованих цитомегаловірусом [15661, вірусами вітряної віспи [411] і гепатиту мишей. Роль Ов-клітин в захисті організму при багатьох вірусних інфекціях належить ще з'ясувати.
Цитотоксичні клітини, залежні від антитіл, вносять істотний внесок в противірусний захист. Вони не сенсибілізовані і тому не можуть бути віднесені до ефекторів специфічної імунної відповіді.
Клітинна цитотоксичність, що залежить від антитіл, є своєрідним зв'язуючою ланкою між клітинним та гуморальним імунітетом і опосередковується NK-клітинами, а також нейтрофілами, що несуть рецептори до Fc-фраг- ментів імуноглобулінів. Специфічність даного виду цитотоксичности визначається антитілами, які покривають клітини-мішені, і не залежить від комплементу.
До NK-клітин відносяться лімфоцити, що не несуть ні Т-, ні В-маркерів. Тому їх також називають «нульовими» клітинами. Специфічність лізису інфікованих вірусом клітин визначається антитілами. Цей лизис вимагає присутності набагато менших кількостей антитіл, ніж лізис інфікованих клітин, залежний від комплементу [107, 200]. Значення цитотоксичних клітин, що залежать від специфічних антитіл, в противірусний імунітет можна ілюструвати на ряді прикладів. В імунітеті при катаральній лихоманці овець важлива роль належить залежать від антитіл цитотоксическим лімфоцитів. Гуморальні, вируснейтрализующие антитіла носять типоспецифический характер, хоча між їх титром і імунітетом не завжди встановлена кореляція. Важливим захисним механізмом проти вірусу простого герпесу і хвороби Ауєскі також є антитілозалежна клітинна цитотоксичність. Однак в останньому випадку вираженість вакцинального імунітету НЕ корелювала з рівнем локальних або системних противірусних антитіл. У певному сенсі з цими спостереженнями узгоджується протективний ефект антитіл, що не володіють вируснейтрализующие активністю, при вірусному гепатиті мишей і альфавірусной інфекції (вірус Сіндбіс) [тисяча сто тридцять один].
NK-клітини не є сенсибілізованими лімфоцитами і відносяться до факторів неспецифічного захисту, здатними діяти проти заражених вірусом клітин ще до формування специфічних механізмів захисту.
NK-клітини, очевидно, являють собою групу клітин, що розрізняються за здатністю руйнувати різні клітини-мішені в залежності від експресії поверхневих вірусних білків.
Поки не утворилися вірусспепіфіческіе Тц- і Тх-лімфоцити і антитіла, вирішальне значення в запобіганні і Обмеження поширення вірусу в організмі належить клітинам, що володіє природною киллерной активністю. Їх активність в інфікованому організмі швидко зростає. Вони першими (протягом перших трьох днів) вступають в боротьбу, потім (через 4-7 днів) діють Ов-клітини і антитіла. Іншими словами, на ранніх стадіях інфекції функціонують універсальні - неспецифічні захисні механізми, пізніше вступають в дію чинники специфічної імунної відповіді. Імунологічні механізми цитолізу засновані на включенні вірусних білків в плазматичну мембрану клітини, які є мішенями для специфи-
Таблиця 15. Роль клітин білої крові у природженому і набутому імунітеті [670]
Відповідальні за специфічну імунну відповідь; розрізняють і пов'язують чужорідні антигени; походять з кісткового мозку
Розрізняють: Т-хелперних клітини (Тх), які секретують цитокіни; цитотоксичні Т-клітини (Тц). Регуляторні або суппрессорние Т-клітини є Тх-клітинами. Всі вони мають Т-клітинні рецептори
Природні (природні) кілерні клітини (NK): великі гранулярні цитотоксические клітини; більшість з них не має Т-клітинних рецепторів
Відповідальні за фагоцитоз і презентацію антигену; походять з кісткового мозку; сімейство моноцитів; макрофаги. Клітини Купфера в печінці, альвеолярнімакрофаги в легких
Відповідальні за індукцію імунної відповіді; представляють антиген Тх-клітин; клітини мігрують в різні тканини (органи), але не в мозок
Міжпальцевих дендритні клітини
Відбуваються з кісткового мозку; присутні в більшості органів, лімфовузлах і селезінці, в шкірі (клітини Лангерганса)
Фолікулярні дендритні клітини
Чи не походять з кісткового мозку; знаходяться в гермінальних шарах лімфатичних фолікулів селезінки, лімфовузлів, лімфоїдної тканини слизових; є трапом для подання В-клітинам антигенів або комплексів антиген-антитіло
-плазмоцитоїдні дендритні клітини
Зрілі дендритні клітини знайдені в крові і Т-клітинних зонах лімфовузлів; здатні синтезувати велику кількість інтерферону, що захищає імунні клітини від вірусної інфекції
Містять безліч цитоплазматических гранул; клітини запалення
Поліморфноядерні лейкоцити; відповідають нахемотаксі- етичні сигнали; фагоцитируют чужорідні частинки; головні лейкоцити запалення
Функціонують в боротьбі проти деяких патогенів, які індукують IgE; не грають важливої ролі в антивірусної боротьбі
Медіатори гіперчутливості, викликаної IgE відповіддю
чеського гуморального і клітинного імунної відповіді, наслідком чого є лізис інфікованих клітин [898, 1135].
Вірусна інфекція або імунізація можуть викликати розвиток реакцій гіперчутливості уповільненого типу на вірусні антигени. Цей стан сенсибілізації, що виявляється шкірною пробою, опосередковується Т-клітинами і представляє одну з форм клітинної иммунореактивности. Її роль у противірусний імунітет ще не з'ясована.
Мал. 17. Схема імунної відповіді на віруси.
Центральна затемнена частина являє імунну відповідь, який може бути розділений на антигенспецифической відповіді (ліва половина) і вроджений або неспецифічний імунітет (права половина) [1658].
МФ-макрофаги;
NK - природні кілерні клітини;
ПМН - поліморфноядерні нейтрофіли.
Оскільки кожен вірус має унікальні антигенними властивостями, роль кожного типу клітин надзвичайно складною імунної системи в захисті і іммунопатологіі при різних захворюваннях потребує індивідуальної оцінки. Т-клітини, мабуть, найефективніше пригнічують реплікацію вірусів, антигени яких експресуються на поверхні клітин на ранніх стадіях інфекції, наприклад, вірусів грипу, герпес- або альфавірусов. Ов-клітини відіграють менш важливу роль в імунітеті проти тих інфекцій, збудники яких експресують антигени на поверхні клітин в пізній стадії реплікації (флавівірусние інфекції) або зовсім не експресують їх на поверхні інфікованих клітин (пікорна-, ПАРВОВІРУСНИЙ і інші інфекції).