Винахід відноситься до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до фармацевтичної композиції левофлоксацина. Композиція пропонує кращі поєднанням біодоступності і зовнішнім виглядом таблеток, в тому числі при зберіганні, що містить в якості допоміжних речовин мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), крохмаль натрію гліколят, натрію кроскармелоза, кальцію карбонат, гідроксипропілцелюлозу і стеаринову кислоту і / або її солі. Технічний результат досягається за рахунок використання в композиції клуцеля і поєднання дезінтегрантов - крохмалю натрію гликолятов і кроскармелози натрію, причому перший дезінтегрант вводиться до вологого гранулювання, що підсилює дезінтеграцію гранул, а другий - після сухого гранулювання разом з антифрикційним агентом - магнію стеаратом. 2 н. і 8 з.п. ф-ли, 8 пр. 4 табл.
1. Область техніки, до якої належить винахід
Винахід відноситься до медицини, зокрема до фармації, і стосується фармацевтичної композиції, яка має протимікробну дію і містить в якості діючої речовини (-) - (3S) -2,3-дигідро-3-метил-10- (4-метилпіперазин-1 ) -7-оксо-9-фтор-7H-піридо [1,2,3-d, е] [1,4] бензоксазин-6-карбонової кислоти, гемігідрат (левофлоксацин).
2. Рівень техніки
Інфекції дихальних шляхів за частотою виникнення посідають перше місце серед інфекційних захворювань людини. Незважаючи на наявність в арсеналі лікаря великої кількості антибактеріальних препаратів різних класів, в останні роки спостерігається чітка тенденція до збільшення смертності від пневмонії у всіх розвинених країнах світу. Причина може бути пов'язана, перш за все, зі зростанням резистентності основних збудників позалікарняних інфекцій дихальних шляхів до багатьох антибактеріальних препаратів. Цим пояснюється інтерес клініцистів до нових антибактеріальних засобів, до яких відзначається менший рівень резистентності бактерій.
Streptococcus pneumoniae - найчастіший збудник пневмонії у осіб усіх вікових груп (30-50%). Найбільш гостро в даний час стоїть проблема поширення серед пневмококів пеніцилін штамів. У деяких країнах частота стійкості пневмококів до пеніциліну може досягати 60%. Масштабних досліджень поширення резистентності пневмококів до пеніциліну в нашій країні не проводилося. За даними локальних досліджень в Москві, частота стійких штамів становить 2%, штамів з проміжною чутливістю - близько 20%. Стійкість пневмококів до пеніциліну пов'язана не з продукцією β-лактамаз, а з модифікацією мішені дії антибіотика в мікробної клітці - пеніцилінзв'язуючих білків, тому інгібітор - захищені пеніциліни щодо цих пневмококів також неактивні. Стійкість пневмококів до пеніциліну зазвичай асоціюється зі стійкістю до цефалоспоринів I-II поколінь, макролідами, тетрацикліном, котрімоксазолу. Найменша ступінь резистентності встановлена для препаратів групи фторхінолонів.
Фторхінолони мають широкий спектр антимікробної активності. Першим препаратом з класу хінолонів була налидиксовая кислота (неграм), що застосовується з 1962 р Налідіксова кислота і наступні хінолони мають обмежену сферу застосування і показані для лікування інфекцій сечовивідних шляхів і деяких кишкових інфекцій (бактеріальний ентероколіт, дизентерія), до них швидко розвивається резистентність бактерій . Для лікування генералізованих форм інфекційних процесів і інфекційно-запальних захворювань різної локалізації ці препарати не застосовуються.
Принципово нові сполуки були отримані при введенні атома фтору в 6-е положення молекули хінолону. Наявність атома фтору (одного або декількох) в молекулі і різних заступників в різних позиціях визначає особливості антибактеріальної активності та фармакокінетичних властивостей окремих препаратів. Залежно від числа атомів фтору виділяють монофторірованние, діфторірованние і тріфторірованние з'єднання.
Перші препарати групи фторхінолонів були запропоновані для клінічної практики в 1978-1980 рр. В даний час фторхінолони займають одне з провідних місць серед антимікробних засобів для лікування різних інфекційних захворювань і гнійно-запальних процесів в неінфекційної клініці. Інтенсивний розвиток групифторхінолонів (в клінічну практику впроваджено понад 15 препаратів) обумовлено їх особливостями: широким спектром дії, що охоплює грамнегативні і грампозитивні аеробні та анаеробні мікроорганізми, в тому числі і атипові, високу антимікробну активність, бактерицидну дію, незвичайним механізмом антимікробної дії, оптимальними фармакокінетичними властивостями, добре переноситься при тривалому застосуванні. Все це визначає високу ефективність фторхінолонів при лікуванні важких форм інфекції різної локалізації. В даний час фторхінолони розглядаються як серйозна альтернатива високоактивним парентеральним антибіотиків широкого спектру дії.
Сукупність викладених фактів робить актуальним створення твердої дозованої лікарської форми левофлоксацина - фармацевтичної композиції, що забезпечує ефективність антимікробної дії за рахунок забезпечення високого ступеня біологічної доступності і швидкості всмоктування, швидко призводять до виникнення терапевтично ефективних концентрацій лікарського речовини в системному кровотоці.
Спосіб отримання даної лікарської форми передбачає змішування частини левофлоксацина з микрокристаллической целюлозою, подальше зволоження отриманої суміші водою і грануляцію отриманої зволоженою суміші. Іншу частину левофлоксацина змішують з лактозою, зволожують і гранулюють. Гранулят сушать і пресують в двошарові таблетки, після чого з суспензії, що містить гідроксипропілцелюлозу, наносять оболонку.
До недоліків описаної лікарської форми, а також до способу її виготовлення відноситься те, що через недостатньо швидкого звільнення активної речовини препарат володіє низьким антибактеріальним впливом на патогенні штами мікроорганізмів. Через меншу біодоступності необхідно збільшувати терапевтичну дозу, що негативно позначається на мікрофлорі організму людини, дратівливо діє на слизову шлунково-кишкового тракту (ШКТ).
Спосіб отримання даної лікарської форми передбачає змішання левофлоксацина з микрокристаллической целюлозою, зволоження отриманої суміші водним розчином полівінілпіролідону, вологе гранулювання, сушіння, сухе гранулювання, опудривание сумішшю кросповідон, магнію стеарат і натрію лаурилсульфату і таблетування.
Потім з водної суспензії діоксиду титану в водному розчині оксіпропілцеллюлози і гідроксипропілцелюлози з поліетиленгліколем, заліза окисом жовтої і заліза окисом червоною на таблетку наносять оболонку.
Відома лікарська форма має високу швидкість розпадання, але таблетки при зберіганні мають схильність до появи на їх поверхні численних здуття і нерівностей.
Таким чином, завданням даного винаходу є створення фармацевтичної композиції з протимікробну дію на основі левофлоксацина, що задовольняє всім вимогам діючої в РФ Державної фармакопеї XII видання, в тому числі за зовнішнім виглядом таблетованої лікарської форми, і володіє високою біодоступністю.
3. Розкриття винаходу
Поставлена задача вирішується створенням фармацевтичної композиції, яка має антимікробну дію, що містить в якості діючої речовини терапевтично ефективну кількість левофлоксацина, спеціально підібрані цільові добавки (розпушувачі, в'яжучі). Композиція може включати компоненти оболонки, якою покриті ядра таблеток.
В якості допоміжних речовин композиція містить мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), крохмаль натрію гліколят, натрію кроскармелоза, кальцію карбонат, гідроксипропілцелюлозу і стеаринову кислоту і / або її солі при наступному співвідношенні компонентів, мас.%:
Протимікробна фармацевтична композиція виконана в твердій формі, переважно у вигляді таблетки, переважно покритої оболонкою. В якості оболонки може бути обрана будь-яка водорозчинна оболонка.
За всіма показниками отримані таблетки левофлоксацину відповідають фармакопейним вимогам (Таблиці 3 і 4).
Пропонується також спосіб отримання фармацевтичної композиції, який включає вологе гранулювання суміші левофлоксацина з микрокристаллической целюлозою, з крохмалю натрію гликолятов, з кальцію карбонатом і з гідроксипропілцелюлози, подальшу сушку гранул, їх опудривание кроскармелоза натрію і сіллю стеаринової кислоти, і таблетування отриманої маси.
Переважно, спосіб включає додаткову операцію, при якій на отриману таблетовану форму додатково наносять оболонку.
Вологе гранулювання переважно проводять в псевдозрідженому шарі, а сушку грануляту проводять до залишкової вологості 3,0-4,0 мас.%.
Кращим варіантом способу є проведення після сушки операції додаткового гранулювання.
Встановлено, що негативний вплив на зовнішній вигляд таблеток прототипу надавало використання в якості дезінтегранта - повідону, незалежно від способу його введення.
Встановлено, що для досягнення необхідних показників біодоступності і поліпшених фізико-хімічних показників таблетованої лікарської форми левофлоксацина як допоміжну речовину (сполучного) необхідно використовувати клуцель (гідроксипропілцелюлозу), що сприяє швидкому проникненню води в її масу.
Для прояви більш сильного розпушують ефекту доцільно використовувати синергично діючу суміш клуцеля і дезінтегрантов експлозоля, що викликає розбухання часток за рахунок абсорбції води, і експлоцеля / солютаб з високим поглинанням. Найкращі результати були отримані поєднанням дезінтегрантов експлозоля (крохмаль натрію гліколят) і експлоцеля / солютаб (кроскармелоза натрію), причому експлозоль вводиться до вологого гранулювання, що підсилює дезінтеграцію гранул, а експлоцель - після сухого гранулювання разом з антифрикційним агентом - магнію стеаратом.
4. Здійснення винаходу
Технологічні характеристики субстанції левофлоксацина
Отримують таблетки з задовільними технологічними характеристиками (Таблиця 3) і відповідають всім вимогам Державної фармакопеї XII видання (Таблиця 4).
Характеристики готових таблеток левофлоксацину, отриманих вологим гранулюванням
2. Фармацевтична композиція за п.1, що характеризується тим, що виконана у вигляді твердої лікарської форми, вкритої оболонкою.
3. Фармацевтична композиція за п.1, що характеризується тим, що являє собою одиничну дозовану форму.
4. Фармацевтична композиція за допомогою одного з пп.1-3, що характеризується тим, що виконана у вигляді таблетки.
5. Фармацевтична композиція за п.1, що містить в якості крохмаль натрію гликолятов відповідні алкоголяти картопляного, і / або кукурудзяного крохмалю, і / або модифікованого крохмалю.
6. Спосіб отримання композиції, охарактеризованной по п.1, що включає наступні процеси: вологе гранулювання суміші левофлоксацина з микрокристаллической целюлозою, крохмалю натрію гликолятов, кальцію карбонатом і гідроксипропілцелюлози, сушку гранул, опудривание кроскармелоза натрію і сіллю стеаринової кислоти і таблетування отриманої маси.
7. Спосіб за п.6, в якому на отриману таблетовану форму додатково наносять оболонку.
8. Спосіб за п.6, в якому вологе гранулювання проводять в псевдозрідженому шарі.
9. Спосіб за п.6, в якому сушку грануляту проводять до залишкової вологості 3,0-4,0 мас.%.
10. Спосіб за п.6, в якому після сушки проводять додаткове гранулювання.
Статистика сайту
Всього документів: 589492
Ви можете безкоштовно розмістити інформацію про свій винахід на нашому сайті. Це допоможе потенційним інвесторам дізнатися про вас і зв'язатися з вами.
Хотіли б ви завести сайт-візитку з окремим піддоменом на сайті Банкпатентов.ру?
Так, ця послуга мені цікава
Ні, мене це не цікавить
Всього голосів: 1 593
