Геномної імпрінтінг (genomic imprinting)
Геномної імпрінтінг (genomic imprinting): епігенетично обумовлена експресія алелей деяких генів в залежності від батька, від якого даний аллель отримано. Для одних генів експресія може спостерігатися тільки, якщо їх аллели походять від матері, для інших - тільки, якщо алелі походять від батька. Таким чином, геномної імпрінтінг - виборча експресія тільки одного з алельних генів, успадкованих від батьків.
Зміни одиночних генів або цілих районів хромосом батьків при мейозі можуть призводити до появи гамет з генетичними дефектами. У таких випадках фенотипічніпрояв дефекту у дитини залежить від того, яка саме гамета бере участь в утворенні зиготи.
Характер прояву аутосомно-домінантних хвороб залежить від походження дефектного аллеля. Наприклад, ювенільний форма хвороби Гентінгтона спостерігається тільки у дітей хворих батьків, а спадкова атрофическая миотония - тільки у дітей хворих матерів.
Імпрінтінг спостерігається у багатьох хворих з хромосомними делеціями. При синдромі Прадера-Віллі завжди виявляється делеція батьківській 15-ї хромосоми 15q11-13. Делеция цього ж району материнської 15-ї хромосоми обумовлює розвиток синдрому Ейнджелмена (комплекс вроджених психічних розладів). Синдром Ейнджелмена легко відрізнити від синдрому Прадера-Віллі.
Роль однородітельской дісоміі в патології багато в чому ускладнюється геномних імпрінтінг, який призводить до неоднакового експресії материнської та батьківської копій гена.
У миші і людини батьківські копії гена ІФР-II (IGF2) і гена поліпептиду малого ядерного рибонуклеопротеидов N (SNRPN) експресуються, а материнські - немає, і навпаки, материнська копія гена H19 експресується, а батьківська - немає. Ген (або гени), що викликає синдром Прадера-Віллі. мабуть, експресується з батьківською копії, а ген, що викликає синдром Ангельмана. - з материнською. Характер успадкування хвороб при геномном импринтинге відрізняється від звичайного менделевского.
Якщо в результаті геномного імпринтингу експресується тільки один аллель аутосомного гена, а експресія іншого аллеля пригнічена, то цей ген функціонально гемізіготен. Хоча в такому випадку ознака не можна розглядати як домінантний, але хвороба, як і в разі домінантного успадкування, проявляється в декількох поколіннях (вертикальне успадкування). Описано великі родоводи, в яких геномної імпрінтінг впливає на спадкування хвороби.
Як показано на рис. 65.18. сімейна парагангліома проявляється тільки при спадкуванні мутантного аллеля від батька. Навпаки, синдром Ангельмана проявляється тільки при спадкуванні мутантного аллеля від матері.
Перше певне свідоцтво ролі, яку епігенетика грає в захворюваннях людини, мало місце після того, як зрозуміли геномної імпрінтінг і знайшли, що деякі гени регулюються за допомогою цього механізму (Reik, 1989). Оскільки геномної імпрінтінг - це форма епігенетичної регуляції, при якій експресія гена залежить від того, чи успадкований цей ген від матері або ж від батька, і в імпринтовані диплоидном локусе має місце нерівна експресія материнської та батьківської алелей, то в кожному поколінні батьківськи-специфічні імпрінтние мітки повинні стиратися, "перезавантажуватися" і підтримуватися, роблячи, таким чином, імпрінтние локуси уразливими по відношенню до будь-якого роду помилок, які можуть відбуватися під час цього процесу. Такі помилки, як і мутації генів, що кодують білки, які беруть участь в метилировании ДНК. зв'язуванні з метилірованої ДНК і модифікаціях гістонів. - все разом вносить свій внесок в швидко зростаючий клас порушень, що впливають на Епігеном людини (рис. 23.1).
Ссавці є диплоїдними організмами, чиї клітини мають двома сполученими [matched] наборами хромосом, один з яких успадкований від матері, а інший - від батька. І отже, володіють двома копіями кожного гена. У нормі і материнська, і батьківська копії кожного гена мають одну і ту ж можливість бути активною в будь-якій клітині. Отже, геномної імпрінтінг - це епігенетичні механізм, який змінює цю потенцію, тому що він обмежує експресію гена однієї з двох батьківських хромосом. Це явище демонструють лише кілька сотень з приблизно 25ООО генів в нашому геномі, а більшість експресуються в рівній мірі, будучи успадковані від кожного з батьків.
Визначення геномного імпринтингу обмежена тут "специфічною, в того з батьків, експресією генів в диплоїдних клітинах". Таким чином, диплоїдні клітини, що містять по дві батьківські копії всіх генів, будуть експресувати тільки одну батьківську копію імпринтовані гена і сайленсіровать іншу батьківську копію. Навпаки, неімпрінтірованние гени будуть експресуватися в диплоидной клітці обома батьківськими копіями. Для розуміння концепції імпринтованих генів важливо розрізняти імпринтовані гени і гени, що демонструють уявну специфічну в того з батьків експресію через нерівного батьківського генетичного внеску в зародок. Прикладами нерівного батьківського генетичного вкладу є гени, зчеплені з Y-хромосомою і присутні тільки у самців, гени, які уникли Х-інактивації у самок, мітохондріальні гени, що вноситься в основному матір'ю, і іРНК і білки, присутні в цитоплазмі тільки спермия або тільки яйцеклітини.