Г. С. Баласанянц
ФГБУ «СПбНІІФ» М3 РФ, г. Санкт-Петербург
Hepatotoxic Reactions And Hepatoprotective Therapy In Tuberculosis Control
G. S. Balasyanyants
St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, RF
Незважаючи на зниження захворюваності і смертності від туберкульозу, ефективність лікування захворювання залишається низькою і становить в Росії серед вперше виявлених пацієнтів менш 69,6% за показником припинення бактеріовиділення і 61,4% - за показником закриття деструкцій. Серед рецидивів дані показники ще нижчі - 47,4 і 41,0% відповідно [6]. Це обумовлено, в першу чергу, щорічним збільшенням числа хворих на туберкульоз із множинною і широкою лікарською стійкістю збудника (МЛУ / ШЛУ МВТ), що створює серйозні медичні та фінансові проблеми в охороні здоров'я.
Одними з механізмів, що перешкоджають поширенню МЛС / ШЛУ МВТ, є ефективне лікування пацієнтів і усунення причин, що сприяють ампліфікації лікарської стійкості збудника. Серйозною перешкодою на шляху поширення МЛС / ШЛУ МВТ повинні стати зменшення невдач лікування і скорочення відривів від лікування. Невдачі і відриви в чималому ступені пов'язані з розвитком важких реакцій на протитуберкульозні препарати, частіше за все гепатотоксических, які вимагають тимчасового припинення терапії, іноді - скасування хіміопрепаратів, а також можуть призвести до відмови хворого від лікування, в тому числі через страх виникнення / повторення побічних реакцій.
Причини розвитку гепатотоксичних реакцій різноманітні. Поряд з класичними для фтизіатрії, такими як алкогольне ураження печінки, в останні роки з'явилися нові - ВІЛ-інфекція та вірусні гепатити [2, 15, 19]. Однак серед широко обговорюваних причин зовсім не враховується той факт, що туберкульоз з МЛУ / ШЛУ збудника характеризується важким перебігом, розвитком великих полідеструктівних змін з формуванням множинних деструкцій. Крім того, зростає частка генералізованих уражень, серед локальних форм дисемінований туберкульоз продовжує посідати друге місце, а казеозна пневмонія - реєструватися з незмінною частотою. Все це обумовлює значну тяжкість перебігу туберкульозного процесу і не може не позначатися на функціонуванні різних органів і систем.
Печінка є одним з основних органів детоксикації, і це зумовлює можливість її поразки, пов'язану з метаболізмом лікарських препаратів. Гепатотоксичні реакції, обумовлені прийомом протитуберкульозних препаратів, багаторазово й докладно описані в різних вітчизняних і зарубіжних публікаціях [4,14,19, 21]. Поява нових протитуберкульозних препаратів, поряд з розширенням можливості терапії туберкульозу, супроводжується збільшенням списку гепатотоксичних засобів і навантаженням реакцій печінки на хіміотерапію. Рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, фторхінолони, капреоміцин, етіонамід / протіонамід, ПАСК, лінезолід, бедаквілін, перхлозон володіють потенційним гепатотоксическим дією. Хронічна печінкова хвороба є однією з найбільш частих причин смерті при туберкульозі [18, 20].
Однак слід чітко розуміти, що ні у одного з вищеназваних хіміопрепаратів гепатотоксична дія не є неминучим, його поява цілком залежить від дезінтоксикаційних можливостей печінки.
Ураження печінки при туберкульозі і, отже, необхідність проведення Гепатопротективна терапії виходять за рамки проблеми побічних реакцій протитуберкульозних препаратів. Збільшення частки пацієнтів з ВІЛ-асоційованим туберкульозом, у яких в переважній більшості випадків діагностують і вірусні гепатити, є несприятливою стартовою позицією для хіміотерапії. Не можна забувати і про туберкульоз печінки. Ізольовані специфічні ураження печінки у пацієнтів без ВІЛ-інфекції зустрічаються рідко - менше 0,1% в структурі клінічних форм туберкульозу, однак поява коінфекції збільшило частоту виявлення туберкульозу печінки в структурі генералізованих форм туберкульозу. Крім того, слід правильно оцінювати і усувати порушення печінки, зумовлені інтоксикаційним впливом туберкульозної інфекції [10, 12, 13, 16, 17].
Однак в МКБ-10 гепатопатии класифікуються тільки як ураження первинного генезу: безпосередні ураження печінки інфекційного і неінфекційного генезу або токсичні ураження печінки. Причому в розділі «Токсичний гепатит» описується тільки алкогольний або аутоімунний [5].
Внаслідок цього гепатопатии вторинного генезу, зумовлені інтоксикаційним впливом різного генезу, в тому числі туберкульозною інфекцією, йдуть з поля діяльності лікаря. У той же час важкий туберкульозний процес, що протікає зі значною інтоксикацією і розвитком системної запальної відповіді, робить негативний вплив на всі органи і тканини, формуючи синдром поліорганної недостатності. Призначення протитуберкульозних препаратів, що володіють гепатотоксичними властивостями, пацієнтам з інтоксикаційної гепатопатію неминуче супроводжується розвитком лікарського гепатиту, швидкого за темпами виникнення і важкого - за клінічним перебігом. Накладення супутніх інфекційних гепатитів, алкогольного або наркотичного походження, уражень печінки багаторазово прискорює і ускладнює розвиток лікарського гепатиту при туберкульозі. Це змушує переривати лікування, що, в свою чергу, супроводжується появою або ампліфікацією лікарської стійкості МБТ. Лікування не дає ефекту, інтоксикація наростає, неможливість ефективної утилізації ендотоксинів створює систему порочного кола.
Ізольованих порушень функцій печінки не може бути: якщо порушується дезінтоксикаційна функція, то страждають і вироблення факторів згортання-протизсідання, білоксинтезуюча і інші функції печінки, що відбивається на швидкості репаративних процесів в легенях. Лікування затримується не тільки тому, що скасовуються протитуберкульозні препарати і розвивається лікарська стійкість. Виникнення складних метаболічних дисфункцій ускладнює репаративні процеси, формуються грубі великі залишкові зміни в легенях.
Однак навіть при тяжких формах захворювань, алкогольному анамнезі і документованих вірусних гепатитах пацієнтові не поспішають призначати гепато- протективногороль терапію, так як коли мова заходить про гепатотоксичних реакціях, то традиційно мається на увазі тільки негативний вплив протидії туберкульозної терапії.
Призначати Гепатопротективна препарати повинні не тільки при появі гепатотоксичних реакцій хіміотерапії, але і при важкому перебігу процесу для усунення зняття інтоксикаційного впливу і попередження гепатотоксичних реакцій. У певному сенсі Гепатопротективна терапія виконує функцію ад'ювантноїтерапії при туберкульозі, так як, відновлюючи нормальне функціонування печінки, вона сприяє кращому засвоєнню протитуберкульозних препаратів, їх оптимальної метаболизации без побічних ефектів.
В сучасних умовах поліхіміотерапії туберкульозу, особливо при МЛС / ШЛУ МБТ, полівалентність дії ад'ювантного лікарського препарату, здатного замінити 2, 3 медикаменту, іноді більш, а ще й попередити і / або усунути побічні ефекти хіміотерапії, стає одним з обов'язкових критеріїв вибору засобів патогенетичної терапії туберкульозу.
Основні вимоги до ідеального гепатопротектори були сформульовані R. Preisig ще в 1970 р досить повна абсорбція; наявність ефекту «першого проходження» через печінку; виражена здатність зв'язувати або запобігати утворенню високоактивних ушкоджуючих з'єднань; можливість зменшувати надмірно виражене запалення; придушення фиброгенеза; стимуляція регенерації печінки; природний метаболізм при патології печінки; екстенсивна ентерогепатична циркуляція; відсутність токсичності [8].
Для оптимального вибору гепатопротектора важливе розуміння процесів, що протікають в печінці. В основі більшості внутрішньоклітинних патологічних процесів, в тому числі в печінці, лежить мітохондріальна дисфункція, оптимальна корекція якої можлива шляхом активації сукцінатоксідазного окислення, володіє потужною енергопродукції. Введення екзогенного сукцината і кофакторів енергетичного обміну може сприяти активації сукцінатоксідазного шляху аеробного окислення в мітохондріях, усуваючи роз'єднання окисного фосфорилювання [7, 9]. Тому одним з напрямків гепатотропностью терапії є застосування препаратів з прямим або непрямим антиоксидантну дію, так як утворюються в результаті синдрому системної запальної відповіді вільні радикали ушкоджують мембранні структури клітин печінки.
Це можливо при використанні таких гепатопротекторів, як реамберин і ремаксол. За впливом на величину біохімічних показників, що відображають функціональний стан печінки, максимальний ефект досягнутий при використанні ремаксола, кілька поступається йому реамберин.
Реамберін має антигіпоксичну та антиоксидантну дію, надаючи позитивний ефект на аеробні процеси в клітці, зменшуючи продукцію вільних радикалів і відновлюючи енергетичний потенціал клітин. Препарат використовується в якості антигіпоксичної і дезінтоксикаційний засіб при інтоксикаціях різної етіології.
Застосування реамберін на ранніх термінах хіміотерапії при туберкульозі в більшості випадків усуває прояви «бактеріального кризу» і дозволяє зберегти повний обсяг протитуберкульозної терапії, що є життєво важливим для пацієнтів.
Ремаксол також має виражену гепатопротекторну дію, покращує енергетичне забезпечення гепатоцитів, підвищує стійкість мембран цих клітин до перекисного окислення ліпідів, відновлює активність ферментів антиоксидантного захисту. Детоксіцірующая активність препарату забезпечується стимуляцією відтоку жовчних кислот, що запобігає застій жовчі і отруєння організму жовчними кислотами, в результаті чого відновлюється функція печінки без змін реологічних властивостей крові.
Ремаксол є багатоскладне лікарський засіб, найбільш активним компонентом якого є бурштинова кислота - універсальний енергозабезпечуючих интермедиат циклу Кребса. У фізіологічних умовах вона диссоциирована, будучи продуктом п'ятої і субстратом шостий реакцій циклу трикарбонових кислот Кребса, тому назва її аніона - сукцинат - часто використовують як синонім бурштинової кислоти. При цьому потужність системи енергопродукції, що використовує сукцинат, в сотні разів перевершує всі інші системи енергоутворення організму. Комбінація сукцината з ключовими коферментами і метаболітами життєдіяльності клітини потенціює можливість дії антигіпоксантів на різних рівнях метаболічної ланцюга.
Рибоксин, що входить до складу ремаксола, підсилює швидкість анаеробного гліколізу, при цьому забезпечується постачання готового НАД +, нікотинаміду. Ще один компонент - метіонін - перешкоджає відкладенню в печінці молекул нейтральних ліпідів і є кофактором реакцій трансметилирования, необхідних для протікання синтетичних процесів в гепатоцитах і відновлення глутатіонзалежної ферментів.
Активність компонентів, що входять в подану композицію, доведена в експериментальних і клінічних дослідженнях. Переваги сукцината в швидкості окислення перед іншими субстратами клітинного дихання найбільш виражені в умовах гіпоксії, коли НАД-залежний транспорт електронів дихального ланцюга гальмується, а активність сукцинатдегідрогенази і продукція ендогенного сукцинату зростають.
Гепатотоксичность і формування холестазу у хворих, які отримували антимікробну хіміотерапію з приводу туберкульозу, усуваються ремаксолом за допомогою активації зв'язування непрямої фракції білірубіну з глюкуроновою кислотою в гепатоците. Препарат знижує активність лужної фосфатази і ГГТФ, сприяє окисленню холестерину в жовчні кислоти, покращує амінокислотний обмін в печінці і активує окислювально-відновні процеси. Крім того, він підвищує активність ферментів вільнорадикальної захисту (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатіонпероксидази), а також загальні показники антиоксидантного захисту організму - загальну антиоксидантну здатність сироватки і загальний антиоксидантний статус. І при цьому не потрібно відміни лікарських засобів для лікування основного захворювання.
Встановлено вплив ремаксола на основні ланки антиоксидантної системи клітин при лікарському ураженні печінки. Препарат підвищує рівень відновленого глутатіону, зберігає концентрацію сульфгідрильних груп білків в тканини печінки, що дозволяє домогтися збереження тіолдісульфідного статусу гепатоцитів. Підтримка енергетичних субстратів гепатоцитів відбувається за рахунок збереження активності глюкозо-6-фосфат дегідрогенази, що попереджає оксидативного пошкодження глутатіонредуктази. Мембраностабілізуючий ефект супроводжується зниженням рівня гідроперекисів ліпідів, а метаболічний - зменшенням ендогенної інтоксикації та інтенсивності ліпопероксидації.
Активація ферментів дихального ланцюга відбувається на тлі збільшення синтезу і споживання макроергів (АТФ). Це підтверджують швидка нормалізація активності лактатдегідрогенази і транзиторна гіперурикемія, що забезпечує перемикання анаеробних процесів на аеробні, що покращує енергетичне забезпечення гепатоцитів, одночасно збільшуючи синтез макроергів і стійкість мембран гепатоцитів до перекисного окислення ліпідів.
У складі комплексної патогенетичної терапії хворих на туберкульоз препарат, зменшуючи вираженість цитолітичного і холестатичного синдромів, значно покращує біохімічні показники, що характеризують ступінь ураження гепатоцитів (АлТ, АсТ, ЛФ, ГГТП), що підтверджено результатами багатоцентрових досліджень [7,10]. Внутрішньовенне введення розчину ремаксола хворим на туберкульоз органів дихання з проявами лікарської і / або вірусної гепатотоксичности сприяє зменшенню клінічних ознак ураження печінки (диспепсического і астеновегетативного).
Таким чином, в основу вирішення однієї з найбільш складних сучасних завдань - підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз - слід покласти давно відомий в медицині і один з наріжних принципів у фтизіатрії - принцип профілактики. Призначення гепатопротекторів на початковому етапі терапії при поширеному, полідеструктівном, генерализованном туберкульозі, МЛС / ШЛУ МВТ, а також пацієнтам з коінфекцією дозволить відновити нормальне функціонування печінки і попередити розвиток лікарського гепатиту, поліпшить якість репаративних процесів і дасть можливість успішно завершити лікування. Кінцевими цілями Гепатопротективна терапії можна вважати запобігання виникненню або ампліфікації лікарської стійкості збудника і поширення туберкульозної інфекції.
ДЛЯ кореспонденції:
Баласанянц Гоар Сісаковна
ФВБ У «Санкт-Петербурзький НДІ фтізіопул'монологіі» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, доктор медичних наук, професор, керівник науково-методичного відділу.
191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский просп. д. 2-4.