Розпізнавання причин низькорослості - непросте завдання, оскільки тільки вроджених генетичних синдромів, що супроводжуються низькорослі, в даний час відомо більше двох тисяч. З них яскраво вираженим є синдром Дауна, коли у лікаря не виникає приводу для пошуку інших причин низькорослості. Однак в більшості випадків потрібне додаткове обстеження і знання проявів цих синдромів.
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: гормон, зростання, гіпофіз, летальна форма, глікогенез, карликовість, нанізм, Растан
Розпізнавання причин низькорослості - непросте завдання, оскільки тільки вроджених генетичних синдромів, що супроводжуються низькорослі, в даний час відомо більше двох тисяч. З них яскраво вираженим є синдром Дауна, коли у лікаря не виникає приводу для пошуку інших причин низькорослості. Однак в більшості випадків потрібне додаткове обстеження і знання проявів цих синдромів.
Таблиця. Препарати РГР, зареєстровані в РФ
Рекомбінантні препарати гормону росту людини використовуються в клінічній ендокринологічної практиці з 1985 р Згідно з матеріалами міжнародного наукового товариства з вивчення гормону росту, в даний час близько 100 тис. Дітей у всьому світі лікуються рекомбінантним гормоном росту. До цього, починаючи з 1958 року в усіх країнах використовувалися виключно препарати соматотропного гормону (СТГ), отримані екстрактивних шляхом з гіпофізів трупів людини. У зв'язку з особливостями приготування мати в наявності достатня кількість такого препарату не представлялося можливим. Крім того, в ході лікування було показано, що подібна терапія пов'язана з ризиком розвитку смертельно небезпечної недуги, що вражає центральну нервову систему - летальної форми підгострого губчастого енцефаліту, хвороби Крейтцфельдта-Якоба. У зв'язку з цим з 1985 р використання екстрактивних препаратів гормону росту було заборонено.
Сучасні генно-інженерні технології виробництва рекомбінантних препаратів СТГ дозволяють отримувати препарат в значно більшій кількості. Кількість виробленого препарату достатньо не тільки для задоволення потреби пацієнтів з дефіцитом СТГ, а й дозволяє значно розширити діапазон застосування гормону росту для ростостимулюючі терапії при різних варіантах низькорослості, при цьому повністю виключається розвиток хвороби Крейтцфельдта-Якоба.
Фізіологія гормону росту
Секреція СТГ гіпофізом має пульсуючий характер з вираженим добовим ритмом. Основна кількість СТГ секретується в нічний час, на початку глибокого сну, що є особливо актуальним в дитинстві. Регуляція секреції СТГ здійснюється за допомогою СТГ-рилізинг гормону (СТГ-РГ) та СТГ-ингибирующего фактора (соматостатин). Їх ефекти опосередковуються гипоталамическими нейротрансмиттерами, які надають або стимулюючий (a-адренергічні, серотонинергические, дофаминергические рецепторні системи), або інгібуючу (a-адренергічні і серотонінергічні антагоністи, b-адренергічні агоністи) вплив на секрецію СТГ (1).
Стимулюють секрецію СТГ ефекти надають тиреоїдні та статеві гормони, вазопресин, АКТГ, меланоцитостімулірующий гормон. Глюкокортикостероїди надають як стимулюючий (при гострій навантаженні високими дозами), так і гальмує (при тривалому хронічному надлишку гормону) вплив на секрецію СТГ.
СТГ є основним гормоном, що стимулює лінійне зростання тіла. Він сприяє подовженню кісток, росту і диференціювання внутрішніх органів, розвитку м'язової тканини. Основні ефекти СТГ на рівні кісткової тканини складаються в стимуляції росту хряща і синтезу білка, індукуванні мітозу клітин. Ростостимулюючі впливу СТГ попиту і через інсуліноподібний фактор росту (ІФР-1, ІФР-2), які синтезуються під впливом СТГ головним чином в печінці.
Вплив СТГ на вуглеводний і жировий обмін може здійснюватися в два етапи: «гострого» і «запізнілого» ефектів. «Гострі» ефекти полягають у інсуліноподібний дією (стимуляція глікогенезу в печінці, синтез білка в печінці і м'язах, утилізація глюкози в жировій і м'язової тканини), «запізнілі» ефекти проявляються протилежним дією (стимуляція глікогенолізу, ліполізу і гальмування утилізації глюкози тканинами).
Гіпофізарна карликовість - захворювання, обумовлене вродженою чи набутою недостатністю секреції гормону росту (1). Інші назви цього стану - соматотропного недостатність, гіпофізарний нанізм. Досягнення сучасної медицини дозволяють повністю вилікувати карликовість шляхом замісної терапії при своєчасному лікуванні, при збереженні первинної причини низькорослості - соматотропной недостатності. В умовах адекватної замісної терапії та досягненні нормального росту пацієнта більш правильним буде постановка діагнозу «Соматотропного недостатність».
В останні роки на тлі розвитку фундаментальних наук (молекулярна генетика, генна інженерія, імунологія і ін.) Досягнуто значних успіхів в розумінні етіології та патогенезу соматотропной недостатності.
З впровадженням нових технологій рекомбінантного синтезу гормону росту людини докорінно змінилася доля людей, які страждають гіпофізарної карликовостью: сучасна діагностика і лікування дозволяють їм досягти нормального росту. У НДІ дитячої ендокринології ЕНЦ накопичений двадцятирічний досвід діагностики та лікування понад три тисячі пацієнтів з соматотропной недостатністю.
Розрізняють такі варіанти дефіциту СТГ:
- вроджений:
- СТГ-дефіцит, обумовлений генетичними причинами;
- органічний дефіцит СТГ (результат патології розвитку ЦНС);
- ідіопатичний СТГ-дефіцит за відсутності будь-якої специфічної органічної патології гіпоталамо-гіпофізарної області;
- придбаний (зростання пухлин головного мозку і їх лікування (хірургічне і лазерне), травми черепа, нейроінфекції).
Природжений дефіцит гормону росту розвивається внаслідок первинного порушення секреції СТГ на рівні гіпофіза або гіпоталамуса, яка здатна адекватно стимулювати соматотрофов аденогипофиза. Придбана Соматотропного недостатність є найчастіше наслідком операцій в гіпоталамо-гіпофізарної області, рідше - запальних захворювань цієї області.
Нанізм (низькорослість) класифікують також і на підставі рівня порушень регуляції секреції і дії СТГ: гипоталамический (дефіцит біосинтезу і секреції СТГ-рили-зинг гормону (СТГ-РГ, соматолиберин)); гіпофізарний (первинна патологія гіпофіза);
тканинної, обумовлений підвищенням резистентності тканин до дії СТГ (патологія рецепторів до СТГ на рівні тканин-мішеней).
Може спостерігатися ізольована Соматотропного недостатність (25%) і множинний дефіцит гормонів гіпофіза (75%) (при випаданні функції і інших гормонів гіпофіза). У випадках множинного дефіциту гормонів гіпофіза найбільш часто зустрічається поєднання соматотропной недостатності з вторинними гіпотиреоз і гипогонадизмом; рідше - СТГ-дефіциту з вторинним гіпотиреозом і з недостатньою секрецією пролактину, що обумовлене вродженою патологією, викликаної аномалією генів Рit-1 або Prop-1. Рідше (10%) знижується або відсутня секреція адренокортикотропного гормону (АКТГ). Частка хворих з пангіпопітуітарізмом - повне «випадання» всіх гормонів гіпофіза - не перевищує 10% всіх випадків соматотропной недостатності.
Частота нанізм в популяції, обумовленого дефіцитом СТГ, становить 1. 15 000. Найбільш поширена форма - ідіопатична (65-75%). Разом з тим у міру вдосконалення діагностичних методів і використання їх в клінічній практиці (генетичні дослідження, комп'ютерна та магнітно-резонансна томографія головного мозку) частка дітей з ідіопатичним дефіцитом СТГ зменшується, в той час як частота виявлення патології, пов'язаної з органічними змінами в гіпоталамо гіпофізарної області, зростає.
Діти з соматотропной недостатністю відрізняються істотним відставанням у рості, затримкою швидкості росту і кісткового дозрівання при збереженні нормальних пропорцій тіла. Внаслідок недорозвинення кісток лицьового черепа, для пацієнтів характерно «лялькове» особа: дрібні риси обличчя, широкий виступаючий лоб і запала перенісся. Також звертають на себе увагу тонке волосся і високий голос. Нерідко спостерігається надлишок ваги, що поєднується з порушенням «складу тіла»: надмірне розвиток жирової і недостатній розвиток м'язової тканини. Для дітей з раннім проявом дефіциту зростання (до 1 року життя) ожиріння не характерно. У хлопчиків, як правило, відзначається мікропеніс (1). При ізольованій соматотропной недостатності спостерігається затримка статевого розвитку.
При пангипопитуитаризма до клінічної симптоматиці, представленої вище, приєднуються симптоми випадання інших гормонів гіпофіза (ТТГ - ТТГ, АКТГ, лютеїнізуючого гормону - ЛГ, фолікулостимулюючого гормону - ФСГ, вазопресину).
Одноразове визначення СТГ в крові для діагностики соматотропной недостатності не має істотного діагностичного значення внаслідок епізодичного характеру секреції СТГ і через можливість отримання вкрай низьких (нульових) базальних значень СТГ навіть у здорових дітей. У зв'язку з цим використовується визначення піку викиду СТГ на тлі стимуляції, дослідження ІФР-1 і його зв'язуючого білка в крові. Провокаційні тести засновані на здатності різних фармакологічних препаратів стимулювати секрецію і викид СТГ соматотрофов.
Крім стимульованих рівнів СТГ, діагностичне значення у виявленні соматотропной недостатності у дітей має рівень ІФР-1 (соматомедину С). Концентрація ІФР-1 в сироватці крові не схильна до таких різких піковим коливань, як СТГ, в зв'язку з чим можливо його однократне визначення. Зниження рівня ІФР-1 в сироватці крові побічно свідчить про наявність СТГ-дефіциту та необхідності проведення СТГ-стимуляційних тестів.
У сучасній клінічній практиці найбільш широко використовуються проби з інсуліном, клонідином, СТГ-РГ, аргініном, леводопою. Будь-який з перерахованих вище стимуляторів сприяє значного викиду (понад 10 нг / мл) гормону росту у 75-90% здорових дітей. Тотальна Соматотропного недостатність діагностується в разі піку викиду СТГ на тлі стимуляції менше 7 нг / мл, частковий дефіцит - при піку викиду СТГ від 7 до 10 нг / мл (2, 3, 6).
Досвід НДІ дитячої ендокринології ЕНЦ по лікуванню дітей з гіпофізарний нанізм генно-інженерними препаратами гормону росту і зарубіжний досвід різних ендокринологічних клінік свідчать про високу ефективність замісної терапії рекомбінантними препаратами гормону росту людини (РГР). При рано розпочатому і регулярному лікуванні можна досягти нормальних, генетично запрограмованих величин зростання.
Крім збільшення лінійного росту, в процесі терапії СТГ виникають певні зміни в гормональному, метаболічному, психічному статусі пацієнтів. Гормон росту впливає на всі види обміну речовин: білковий, жировий, вуглеводний, мінеральний. Метаболічні ефекти проявляються в першу чергу збільшенням м'язової маси і м'язової сили, активізацією ліполізу і зменшенням об'єму жирової тканини. У крові знижуються рівні ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), збільшуються в межах норми рівні лужної фосфатази, фосфору, сечовини, вільних жирних кислот. Під впливом СТГ відбувається поліпшення ниркового кровотоку, підвищення серцевого викиду, збільшення всмоктуваності кальцію в кишечнику і мінералізація кісток. Підвищується життєвий тонус пацієнтів, значно поліпшується якість життя.
Гормон росту синтезується протягом усього життя. Для дорослої людини він необхідний як анаболічний гормон, що перешкоджає процесам старіння, поліпшує скорочувальну функцію серця, функцію печінки, нирок, підвищує мінеральну щільність кісткової тканини і м'язовий тонус. Тому в даний час замісна терапія гормоном росту при доведеній соматотропной недостатності показана на протязі всього життя. Після закриття зон росту гормон росту застосовується в метаболічної дозі, яка в 7-10 разів менше ростостимулюючі і становить 0,0033 мг / кг / сут. (5).
Перший вітчизняний досвід використання замісної терапії при закритих зонах росту у дорослих з соматотропной недостатністю, отриманий в ЕНЦ, показав безпеку і високу метаболічну ефективність такого лікування.
Термін идиопатическая низькорослість застосуємо до дітей, чий зріст значно відстає від вікової норми (нижче двох стандартних відхилень, 2SD) з невідомої або спадкової причини. Це гетерогенна група дітей, низький зріст яких не може бути пояснений наявністю будь-якої патології та відповідає наступним мінімальним критеріям:
- нормальні для гестаційного віку розміри тіла (зріст, вага) при народженні;
- нормальні пропорції тіла;
- відсутність будь-яких порушень з боку ендокринної системи;
- відсутність хронічних органічних, психічних захворювань або серйозних емоційних розладів;
- повноцінне харчування;
- знижена або нормальна швидкість росту.
- сімейна (наявність низькорослих батьків);
- конституціональна (тимчасове відставання зростання і скелетного дозрівання при відсутності явних фізичних аномалій, які могли б бути причиною такого відставання). Конституціональна низькорослість може бути результатом успадкування певної моделі зростання або зустрічатися спорадично;
- викликана іншими причинами идиопатическая низькорослість.
Конституціональна затримка росту і пубертату, так само як сімейна низькорослість, укладаються в поняття варіантів нормального росту. Діти від батьків з низьким ростом, як правило, за рахунок генетично запрограмованих потенцій зростання низькорослі в тій же мірі, що і їх батьки. Дитина від батьків, в анамнезі яких є затримка росту і пубертату, з великим ступенем ймовірності успадкують цей характер розвитку.
Діти з конституціональної затримкою росту і пубертату мають нормальний ріст і вага при народженні, нормальні темпи зростання до 1-2 років. У старшому віці швидкість росту знижується, крива її динаміки знаходиться нижче 3 перцентілі або паралельна їй. Кістковий вік, як правило, відповідає віку зростання, швидкість росту становить не менше 5 см / рік. Стимульована секреція СТГ нормальна - понад 10 нг / мл, інтегрована добова секреція СТГ, як правило, знижена. Пубертат нормальний, але затриманий в часі на терміни відставання кісткового віку і настає при досягненні кісткового дозрівання у хлопчиків 11,5-12 років, у дівчаток - 10,5-11 років. Терміни досягнення кінцевого зростання зрушені в часі, кінцевий зростання зазвичай нормальний без гормональної терапії.
Увійдіть в систему