Кожна хромосома складається з хроматину - складного комплексу з ДНК. білків і деяких інших компонентів (зокрема, РНК). Хроматин неоднорідний, і деякі типи такої неоднорідності видно під мікроскопом. Тонка структура хроматину в інтерфазних ядрі, що визначається характером укладання ДНК і її взаємодії з білками, грає важливу роль в регуляції транскрипції генів і реплікації ДНК і, можливо, клітинної диференціювання.
Послідовності нуклеотидів ДНК, які утворюють гени і служать матрицею для синтезу мРНК. розподілені по всій довжині хромосом (окремі гени, зрозуміло, занадто малі, щоб їх можна було бачити під мікроскопом). До кінця XX століття приблизно для 6000 генів було встановлено, на якій хромосомі і в якій ділянці хромосоми вони знаходяться і який характер їх зчеплення (тобто положення відносно один одного).
Неоднорідність метафазних хромосом, як уже згадувалося, можна побачити навіть при світловій мікроскопії. При диференціальному фарбуванні щонайменше в 12 хромосомах виявлено відмінності в ширині деяких смуг між гомологічними хромосомами (рис. 66.3). Такі поліморфні ділянки складаються з некодуючих високоповторяющіхся послідовностей ДНК.
Методи молекулярної генетики уможливили ідентифікацію величезного числа менших за розміром і тому не виявляються при світловій мікроскопії поліморфних ділянок ДНК. Ці ділянки виявляють як поліморфізм довжин рестрикційних фрагментів, які варіюють за кількістю тандемні повтори і поліморфізм коротких тандемних повторів (моно-, ди-, три- і тетрануклеотідних). Така мінливість фенотипически зазвичай не проявляється.
Однак поліморфізм служить зручним інструментом пренатальної діагностики завдяки зчепленню певних маркерів з мутантними генами, що викликають захворювання (наприклад, при міопатії Дюшенна), а також при встановленні зиготности близнюків. встановлення батьківства і прогнозування відторгнення трансплантата.
Важко переоцінити значення таких маркерів, особливо широко поширених в геномі високополіморфних коротких тандемних повторів, для картування геному людини. Зокрема, вони дозволяють встановити точний порядок і характер взаємодії локусів, що грають важливу роль в забезпеченні нормального онтогенезу і клітинної диференціювання. Це стосується і тих локусів, мутації в яких приводять до спадкових захворювань.
Помітні під мікроскопом ділянки на короткому плечі акроцентріческіх аутосом (рис. 66.1) забезпечують синтез рРНК і утворення ядерець. тому їх називають районами ядерцевого організатора. У метафазі вони неконденсоване і не фарбуються. Райони ядерцевого організатора примикають до знаходяться на кінці короткого плеча хромосоми конденсованими ділянках хроматину - супутникам. Супутники не містять генів і є поліморфними ділянками.
У невеликої частини клітин вдається виявити інші деконденсірованние в метафазі ділянки, так звані ламкі ділянки. де можуть відбуватися "повні" розриви хромосоми. Клінічне значення мають порушення в єдиному подібному ділянці, розташованій на кінці довгого плеча Х-хромосоми. Такі порушення викликають синдром ламкої Х-хромосоми.
Інші приклади спеціалізованих районів хромосом - теломери і центромери.
Теломери - це кінцеві райони хромосом, які взаємодіють з ядерною оболонкою; передбачається, чте вони беруть участь в підтримці впорядкованої організації інтерфазних ядра і в правильному спарюванні гомологічниххромосом в мейозі.
Центромери - це місця приєднання мікротрубочок веретена в метафазі.
Неоднорідність хромосом виявляється і в асинхронної реплікації їх ділянок в періоді S. В цілому, пізня реплікація характерна для неактивних ділянок.
У жінок одна з двох Х-хромосом майже повністю інактивована (за винятком псевдоаутосомного ділянки і кількох додаткових локусів). Інактивована Х-хромосома реплікується пізно, в кінці фази S, а в інтерфазі вона конденсованих і помітна під мікроскопом як статевий хроматин, або тільце Барра. Асинхронність реплікації, яка найкраще видно на прикладі Х-хромосом, характерна і для окремих ділянок аутосом. Припускають, що в аутосомах така асинхронність пов'язана з геномних імпрінтінг.
Поки точно не встановлена роль гетерохроматину. на частку якого припадає значна частина генома людини. Гетерохроматин конденсованих протягом практично всього клітинного циклу, він неактивний і реплицируется пізно. Більшість ділянок конденсованих і неактивні у всіх клітинах (конститутивний гетерохроматин), хоча інші, наприклад Х-хромосома, можуть бути як конденсованими і неактивними, так і деконденсірованнимі і активними (факультативний гетерохроматин). Якщо через хромосомних аберацій гени виявляються поряд з гетерохроматином, то активність таких генів може змінюватися або навіть блокуватися. Тому прояви хромосомних аберацій. таких, як дуплікації або делеції, залежать не тільки від порушених локусів, а й від типу хроматину в них. Багато хромосомні аномалії, які не є летальними, зачіпають неактивні або інактівіруемой ділянки геному. Можливо, цим пояснюється, що трисомії за деякими хромосомами або моносомии по Х-хромосомі сумісні з життям.
Прояви хромосомної аномалії залежать також від нового розташування структурних і регуляторних генів по відношенню один до одного і до гетерохроматину.
На щастя, багато структурні особливості хромосом вдається надійно виявити цитологическими методами. В даний час існує ряд методів диференціального фарбування хромосом (рис. 66.1 і рис. 66.3). Розташування і ширина смуг ідентичні в кожній парі гомологічних хромосом, за винятком поліморфних ділянок, тому фарбування можна використовувати в клінічній цитогенетиці для ідентифікації хромосом і виявлення в них структурних порушень.