Вперше явище імунологічної толерантності було описано в 1945 р коли Овен відкрив явище, з яким він дав назву еритроцитарний мозаицизм.
Суть цього феномена зводилася до наступного. Як відомо, дизиготних близнюки, тобто розвиваються з двох різних яйцеклітин, не є генетично ідентичними, і пересадки органів і тканин між ними не відрізняються від тих, які проводяться між родичами, тобто відторгнення трансплантата настає. Овен працював з дизиготних телятами-двійнятами і спостерігав в деяких випадках зрощення плацент, що означало наявність у цих близнюків у внутрішньоутробному періоді загального кровообігу Коли такі телята народжувалися, то у них в крові визначалися еритроцити обох груп (і того, і іншого теляти), причому організм господаря «чужі» еритроцити руйнував. Дослідник, який відкрив цей феномен, його зазначив, але не зміг піднятися до висот общебиологического узагальнення спостережуваних фактів. Пояснення цьому феномену прийшло вісьмома роками пізніше, коли Хазек і Медовар, абсолютно незалежно один від одного, відкрили явище біологічної толерантності. Хазек працював з пташиними ембріонами і створював у них в ембріональному періоді перехресне кровообіг, яке переривалося при вилуплення курчат з яйця. Потім проводилося переливання крові від однієї групи птахів до іншої. Хоча групи крові у донора і реципієнта були різними, руйнування еритроцитів донора в організмі реципієнта не відбувалося.
Досліди Медавар були дещо іншими. У його лабораторії займалися пересадкою шкіри у піддослідних тварин (мишей) і застосовували з метою контролю за приживлення і відторгненням трансплантата наступний тест. Бралися миші двох різних генетичних ліній, одні з яких мали білу, а інші - чорну шерсть. Пересаджуючи тваринам перехресно шматочки шкіри, дослідники, враховуючи колір трансплантата, могли легко стежити за процесами його приживлення і відторгнення. Природно, що в даному випадку приживлення не було, і острівці шкіри з волоссям іншого кольору у тварин не з'являлися. Далі експеримент проводився в наступній модифікації. Вагітним чорним самкам протягом декількох останніх днів вагітності внутриматочно тонкою голкою в стерильних умовах вводилася суспензія клітин шкіри, взятої у білих мишей. Коли потомство з'явилося на світло, мишенятам справили пересадку шкіри від їх білих побратимів. Сталося приживлення трансплантата. Таким чином, на підставі дослідів Овена, Хазека і Медавар було встановлено, що при контакті організму в процесі його ембріогенезу з чужорідними клітинами він перестає реагувати на їх антигени не тільки в ембріональному, але і в дорослому стані. Це явище і отримало назву імунологічної толерантності, тобто нечутливості імунної системи до антигенів, з якими був контакт в процесі ембріогенезу. Подальшою розробкою цієї проблеми найбільш активно займався Пітер Медавар, тому явище імунологічної толерантності пов'язують в основному з його ім'ям.
Цьому феномену дається наступне визначення:
Імунологічна толерантність -це стан ареактівності по відношенню до субстанцій, які в звичайних умовах викликають розвиток імунологічної реакції.
Стан імунологічної толерантності характеризується рядом особливостей:
- толерантність індукується антигенами;
- толерантність імунологічно специфічна, тобто вона розвивається по відношенню до конкретного антигену;
- толерантність не представляє собою реакції, що розвивається за принципом «все або нічого», можливі її кількісні варіанти.
Розвиток толерантності зумовлюють такі чинники:
1. Наявність адаптивного періоду: останніми тижнями ембріогенезу - перші дні після народження.
2. Ступінь чужорідність антигену. Чим ближче даний організм за своїм генетичним складом до того, чий орган або тканину згодом будуть пересаджені, тим ефективніше стан толерантності. Іншими словами, цей феномен найбільш яскраво проявляється всередині одного виду.
3. Найбільш добре індукують толерантність клітини, здатні до активної проліферації, наприклад, клітини кровотворної тканини.
4. Для розвитку стану толерантності велике значення має доза антигену: потрібно вводити антиген з розрахунку більше, ніж одна молекула антигену на клітку лімфоїдної тканини.
Правда, при застосуванні деяких антигенів, особливо, при введенні мікроагрегатів білків сироватки крові, відзначається розвиток низькодозової толерантності, індукований малими дозами антигену.
5. Стан толерантності має підтримуватися повторними введеннями антигену; зі зникненням з організму антигену зникає і стан толерантності до нього.
6. Толерантність може бути перенесена пасивно введенням клітин лімфоїдної тканини від толерантного організму.
Хоча в класичних дослідах Овена, Хазека і Медавар толерантність викликалася при контакті антигена з ембріонами, це стан можна отримати і у дорослих організмів. Ще в 1949 р Фелтон описав явище, з яким він дав назву імунологічний параліч. Суть експериментів Фелтона зводиться до наступного. Мишам вводилися полісахариди, виділені з пневмококів, в дозі 0.5 мг. Після цього у тварин розвивався імунітет до пневмококи і введення їм вирулентной дози цих мікробів не приводило до розвитку інфекційного процесу. Іншим мишам той же полісахарид вводився в дозі 500 мг. У цих тварин до пневмококи розвивалося стан повної ареактівності, і при введенні їм потім вирулентной дози пневмококів миші гинули при явищах повної відсутності імунологічної захисту проти цього инфекта. Надалі подібні явища були отримані і в трансплантології: виявляється, чим більше за величиною трансплантуються шкірний клапоть, тим він повільніше відторгається. Іншими словами, введенням дуже великих доз відповідного антигену (або ж частим його введенням) можна викликати стан імунологічної толерантності у дорослого організму, домігшись таким чином приживлення трансплантата. Стан імунологічного паралічу триває 2-3 місяці, але може бути пролонговано додатковими ін'єкціями антигену.
Стан толерантності може бути індуковано і за допомогою лікарських препаратів. Згадані вище імунодепресанти, хоча самі по собі не викликають явищ імунологічної толерантності, але їх введення тваринам з толерантністю до того чи іншого антигену може зміцнити стан толерантності. Правда, в цьому випадку виникає небезпека загального придушення імунної системи і приєднання інтеркурентних інфекцій.
У розвитку стану толерантності важливу роль, мабуть, грає генотип організму. Хоча прямих доказів цього поки немає, проте той факт, що у одних тварин можна, а у інших не можна викликати стан імунологічної толерантності, говорить про можливу роль генотипу в цьому процесі.
Яке ж сучасне уявлення про механізми розвитку імунологічної толерантності? Можливі кілька шляхів її розвитку.
- По-перше, в процесі ембріогенезу при контакті імунної системи з чужорідними клітинами можуть змінюватися іммуноглобуліновие рецептори B-лімфоцитів.
- По-друге, комплекси «антиген-антитіло» можуть викликати стан толерантності, блокуючи рецептори B-лімфоцитів.
- По-третє, Т-кілери, перебуваючи в стані толерантності, втрачають свою агресивність і не беруть участь в процесі відторгнення трансплантата. Мабуть, перехід Т-кілерів в такий стан пов'язаний з тим, що антиген, введений протягом ембріонального періоду, блокує специфічні рецептори на поверхні T-лімфоцитів, які внаслідок цього втрачають свою агресивність.
Таким чином, стан імунологічної толерантності - це не пасивний процес, пов'язаний з відсутністю будь-яких клітин, що реагують на даний антиген. Це - активний стан, забезпечене, перш за все, зміною рецепторного апарату Т-кілерів.
Толерантність не є довічним станом. Вона зникає при:
- видаленні позаклітинного антигену;
- деградації внутрішньоклітинного антигену;
- зростанні в організмі в результаті розмноження кількості імунокомпетентних клітин організму.
Ці три явища являють собою три послідовні стадії процесу, званого скасуванням толерантності.