Причини невдач імплантації більш ніж в 80% випадків полягають складних імунологічних процесах
Зачаття і народження нового життя є найбільша таємниця на Землі, над розгадкою якої трудилися прославнейшіе уми минулих століть, генії сучасної науки і будуть працювати вчені і практики майбутніх тисячоліть. Досягнення сучасної репродуктології дозволили не тільки відкрити завісу таїнства живорождения, але і домогтися появи на світло мільйонів бажаних і довгоочікуваних малюків, батькам яких не судилося б випробувати щастя материнства і батьківства не будь у кращих представників світової науки нестримного прагнення до пізнання механізмів збереження життя на Землі .
Читачам цієї статті, як пристрасно охочим стати батьками, так і вже пізнали радість і труднощі народження дітей, звичайно відомо наскільки велике місце в останні десятиліття набуло екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ) в лікуванні безпліддя і скільки малюків, завдяки цьому методу, отримало можливість з'явитися на світло . Однак навіть такий, здавалося б, абсолютно ефективний метод лікування безпліддя, не дозволяє в ряді випадків досягти зачаття і, що не менш важливо, благополучного виношування довгоочікуваної вагітності.
Серед причин невдач ЕКО виділяють доімплантаційна, імплантаційні і постімплантаціонних ускладнення. Якщо перші часто бувають пов'язані з недостатньо правильною підготовкою подружньої пари до програми ЕКЗ, погрішності на етапі стимуляції овуляції, паркані ооцитів і перенесення ембріона в порожнину матки, то інші часомнеможливо ні повноцінно вивчити, ні подолати. І тому найбільші зусилля сьогоднішньої репродуктивної науки спрямовані якраз на вивчення механізмів імплантації ембріона в матці і умов, при яких розвиток плода буде найбільш сприятливим. В цьому відношенні репродуктологи усього світу єдині в думці, що розгадка причин невдач імплантації більш ніж в 80% випадків лежить у вивченні складних імунологічних процесів, які стоять біля витоків зародження життя.
Удосконалення імунних механізмів в процесі еволюції покликане забезпечити біологічне збереження виду і народження здорового потомства. Однак «тривалість благополучного існування виду не гарантує увазі благополучного існування в майбутньому» (Лі Ван Вален). Процеси «імунологічного скринінгу» стоять в основі механізмів природного відбору, відомого нам ще з курсу шкільної біології, згідно з постулатами якого, виживають лише найсильніші представники виду, слабкі ж приречені на вимирання.
За цим же законам працює і жіночий організм, що несе на собі основну фізіологічну навантаження, пов'язану з вагітністю, пологами і грудним вигодовуванням. Імунні механізми в матці працюють таким чином, щоб забезпечити вибір і успішну імплантацію ембріона, що має оптимальні біологічні характеристики.
Драма людського організму полягає в тому, що, будучи вінцем творіння природи, людина має найвищий ризик отримати при злитті статевих гамет продукт аномального зачаття, тобто ембріон, розвиток якого призвело б до народження хворої дитини. На шляху появи на світло таких дітей природа поставила особливу імунологічний захист материнського організму, головне завдання якої не помилитися у виборі «правильного зародка».
Відомо, що в ході репродуктивного процесу у людини запліднення яйцеклітини лише в 20-35% випадків призводить до розвитку вагітності навіть у абсолютно здорових молодих подружніх пар. В інших випадках відбувається самовільне переривання вагітності на дуже ранніх етапах, коли жінка ще навіть не відчула об'єктивних ознак вагітності. Так забезпечується закон збереження здоров'я виду.
Однак існують причини, за якими материнський організм може відторгати генетично здоровий ембріон. Імунологічна система жінки завжди стоїть на сторожі біологічних інтересів матері. Якщо в її організмі є причини, за якими вагітність є фактором ризику, що веде до погіршення загального стану жінки і провокує розвиток захворювань, то імунологічні процеси в матці можуть заблокувати розвиток даної вагітності. Не дарма імунологи називають організм матері «фортецею, яку героїчний ембріон повинен взяти штурмом».
Для успіху імплантації в порожнині матки повинні в певний момент часу створитися абсолютно ідеальні з імунологічної точки зору умови для забезпечення розвитку потрапив туди ембріона. Французький вчений Шарль Тібо запропонував позначити цей період терміном «імплантації вікно».
Експериментальні дослідження системи «мати-плід» показали, що найважливішим фактором відсутності відторгнення ембріона є його анатомічна відособленість від організму матері. Ембріон знаходиться в плодовому міхурі і сам по собі не має безпосереднього контакту з материнськими тканинами. Межею поділу між організмами матері і плоду є клітини трофобласта - прикордонного з материнськими тканинами шару плаценти, в межах якого і відбуваються всі багатогранні імунологічні процеси, що визначають в подальшому долю даної вагітності. Наявність трофобласта дозволяє ембріону існувати в імунологічної безпеки від організму матері.
На зорі розвитку імунології репродукції більшість вчених сходилися на думці, що під час вагітності імунна відповідь матері піддається супрессии, тобто пригнічується. Однак дослідження останніх років показали, що вагітність - це феномен не супрессии, а активації, що запускає особливий каскад реакцій, що регулюють формування фето-плацентарного комплексу (плаценти), покликаного забезпечити нормальний перебіг вагітності. Активація імунної системи під час вагітності повинна дуже точно контролюватися, інакше можливий розвиток патологічних станів, які можуть спричинити за собою припинення розвитку даної вагітності.
Виділяють кілька типів імунологічних порушень. мають місце при безплідді і звичне невиношування:
• аутоімунні чинники. при яких в організмі матері виробляються специфічні антитіла до кардіоліпіну ( «вовчаковий антикоагулянт») і іншим фосфоліпідів клітинних мембран (цей стан називають антифосфоліпідним синдромом), до ДНК, білків щитовидної залози (при аутоімунному тиреоїдиті). Вироблення цих антитіл веде як до порушення процесу імплантації, так і до переривання вагітності на більш пізніх термінах.
• наявність антиспермальних антитіл. які можуть заблокувати як сам процес запліднення яйцеклітини, так і імплантацію ембріона в матці.
• порушення імунітету в цілому. яке проявляється в збільшенні вироблення в крові у жінки природних кілерів, що володіють здатністю знищувати ембріон, як чужорідний об'єкт. Такі стани можуть виникати при будь-яких іммунодефецітних порушеннях, які супроводжують вірусні та бактеріальні інфекції.
• аллоімунние чинники. пов'язані зі станом головного комплексу гістосумісності - МНС (Major Histocompatibilty Complex), який у людини отримав назву HLA-комплекс (Human Leucocyte Antigens).
Бурхливий розвиток допоміжних репродуктивних технологій, збільшення використання методу ЕКО для лікування безплідних пар і невтомні пошуки способів підвищення відсотка вдалих спроб визначило різке зростання інтересу як репродуктологов, так і самих пацієнтів до системи HLA, якій первинно зацікавилися в рамках трансплантології (науці про пересадку органів і тканин ).
Метою написання цієї статті стала спроба пояснити загадку запобігання імунного відторгнення ембріона материнським організмом, яка безпосередньо пов'язана з особливостями головного комплексу гістосумісності.
Науці давно відомо, що закономірності всіх процесів в організмі закладені в структурі ДНК. Інтенсивність і специфічність імунної відповіді людини також кодується генетично, і завідують цим гени HLA-комплексу, розташованого на короткому плечі 6 хромосоми людини. Головний комплекс гістосумісності був відкритий в 40-х роках ХХ століття, в 50-60-х роках знання про його структурі були значно поповнені роботами Dausset, Van Rood, Payne і Bodmer. Структура HLA-комплексу людини відрізняється величезною варіабельністю, кількість різних HLA-генотипів обчислюється декількома мільйонами, тому HLA-антигени можна розглядати як індивідуальний біометричний паспорт людини, що позначає приналежність до конкретного організму. Поєднання HLA-генів настільки ж індивідуально, як і відбитки пальців.
Наука, що вивчає особливості HLA-системи та її участь в імунологічних процесах в організмі, називається імуногенетика. HLA-гени кодують вироблення специфічних білків, розташованих у вигляді антитіл на поверхнях лімфоцитів (білих клітин крові) і деяких інших ядерні клітин. Ці білки безпосередньо беруть участь в реакціях імунної відповіді.
Виділяють три класи HLA-антигенів. I, II і III. Клас I представлений класичними HLA-А, -В, -С локусами і недавно відкритими HLA-Е, -F і G. Клас II- HLA-DR, -DQ і DP локусами, клас III містить продукти генів, що кодують компоненти протиінфекційного імунітету. Як правило, хромосомний регіон, який кодується HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ, -DP алелями, успадковується як єдиний блок як один гаплотип. Таким чином, дитина отримує один гаплотип від матері і інший від батька. Якщо людина успадковує два однакових алелі одного гена, то це гомозиготний індивідуум, якщо два різних аллеля одного гена - це гетерозиготний індивідуум.
Драма гомозигот в тому, що за законами збереження виду вони виводяться з репродуктивного процесу всіма можливими способами. Це може проявлятися на перший погляд нічим не пов'язаними з імуногенетика причинами. Наприклад, жінка може перенести запалення придатків, що ускладнилося спайковимпроцесом в маткових трубах і, як наслідок, позаматкової вагітністю. Далі така жінка буде робити спробу завагітніти за допомогою методу ЕКО, вважаючи, що причиною її безпліддя є тільки трубно-перитонеальний фактор і, сподіваючись на отримання позитивного результату з 1-2 спроби, тому що відомо, що трубно-перитонеальний фактор безпліддя дуже успішно лікується за допомогою програм ЕКЗ. Коли ж вагітність не настане після 3-4 спроб і буде проведено обстеження на імунологічні причини безпліддя. виявиться, що жінка гомозиготна по системі HLA. Таким чином, розвитком запального процесу в трубах природа просто позбавила таку жінку можливості продовження роду, як менш життєздатного індивідуума.
Причиною зниження життєздатності гомозиготних індивідуумів є те, що з HLA-антигенами I і II класу асоціюється схильність до багатьох аутоімунних і імунопатологічним захворювань (антиген HLA-B27- з хворобою Бехтерева, HLA-DR4- з ревматоїдним артритом тяжкого перебігу, HLA-D8-с хворобою Аддісона, HLA-B35-з інфекційний мононуклеоз, HLA-B7- з алергією до пилку рослин, HLA-DR3, -DR4, -DQ3-з цукровим діабетом I типу і т.д. цей список можна було б продовжувати до безкінечності) . Якщо ж людина є носієм двох однакових HLA-антигенів, то ймовірність розвитку хвороби, до якої ця людина схильний, багаторазово збільшується і природа різними способами позбавляє цю людину здатності до дітородіння або різко зменшує його шанси відтворити потомство. Подібна ситуація виникає у можливого ембріона, коли батьки є сумісними один з одним більш, ніж за трьома локусами HLA-комплексу.
В даний час існує генетична гіпотеза, згідно з якою головний комплекс гістосумісності зчеплений з так званими рецесивними летальними генами, що веде до порушення репродуктивного процесу, внутрішньоутробної загибелі плоду, порокам розвитку потомства і підвищує ризик розвитку злоякісних захворювань. Це проявляється у гістосумісності батьків хронічними мимовільними викиднями на самих різних термінах (від 7 днів з моменту зачаття, що і визначає невдачі ЕКО, до практично доношеній вагітності).
Доведена безліччю досліджень імунологічна гіпотеза включає аргументи, які підтверджують, що ідентичність HLA-антигенів у подружжя викликає зниження імунної відповіді матері, що веде до порушення процесів імплантації та хронічним спонтанних абортів.
Відомо, що найважливішим аспектом формування нормальних взаємовідносин між материнським організмом і ембріоном є генетично детермінована антигенная несумісність матері і плоду. Через 96 годин після запліднення розвивається ембріон починає експресувати HLA-антигени батьківського походження. Здавалося б, чужорідні антигени, потрапляючи в кров матері повинні викликати реакцію імунної відторгнення плоду, але в нормі цього не відбувається. «Імунологічний парадокс вагітності» обумовлений наявністю на унікальній тканини трофобласта (прикордонного шару між слизовою оболонкою матки і власне тканинами ембріона) додаткових антигенів HLA-комплексу, ідентифікований як HLA-G-локус I класу. Завдяки наявності цього антигену, клітини трофобласта можуть індукувати захисні імунні реакції, такі як утворення клітин-супресорів класичного імунної відповіді і блокуючих антитіл (MLR-Б-АТ), що захищають ембріон від імунної атаки материнського організму. Наявність достатнього вироблення організмом матері MLR-Б-АТ є необхідним атрибутом нормальної вагітності, відсутність цих антитіл чітко пов'язано з розвитком викиднів. У подружніх пар, що мають 2 і більше однакових локусів HLA-антигенів, продукція цих антитіл різко знижена через генетичної «схожості» організмів матері і ембріона. Іншими словами, велике число збігів по антигенів HLA призводить до того, що організм матері розпізнає ембріон як свою власну мутовану (ракову) клітку, проти якої починає працювати механізм імунологічного знищення.
В останні роки вчені розробили досить ефективний метод лікування цієї патології, який широко використовується при звичному невиношуванні та підготовці HLA-сумісної пари до програми ЕКЗ. Суть його полягає в імунізації жінки лімфоцитами чоловіка або донора, якщо на іммунолімфоцітотерапію кров'ю чоловіка немає адекватного збільшення вироблення блокуючих антитіл. Однак слід пам'ятати, що іммунолімфоцітотерапія показана тільки тим пацієнткам, у яких знижений в крові рівень MLR-Б-АТ і немає інших імунологічних причин порушення імплантації ембріона (АФС-синдрому та інших аутоімунних захворювань), при яких застосовуються діаметрально протилежні способи терапії. Тому вибір методу лікування імунологічного безпліддя повинен здійснюватися тільки лікарем-імунологом або репродуктологом на підставі результатів повноцінного обстеження подружньої пари на все імунологічні причини порушення фертильності.
Отже, шановні справжні і майбутні мами і тата, підведемо підсумок нашого короткого екскурсу в задзеркаллі народження нового життя. Цілком очевидно, що генетичний імунологічний код системи HLA надає найбезпосередніший вплив на здатність людини відтворювати потомство. HLA-гістосумісності подружжя, гомозиготность кожного окремого індивідуума асоціюються зі зниженням здатності до нормального зачаття і виношування вагітності. Однак більшість відкриттів в цій галузі на сьогоднішній день залишаються дискусійними і не дозволяють чітко прогнозувати репродуктивні можливості подружньої пари. Лікар може лише з певною часткою ймовірності припустити наявність проблеми і рекомендувати відповідне обстеження і лікування, спираючись на знання світової науки. Але немає на Землі нічого більш непізнаного і непередбачуваного, ніж людський організм. І ще багато-багато століть і тисячоліть людина буде пізнавати самого себе.