ДНК людини упакована в 23 пари хромосом різного розміру. Одна хромосома з кожної пари успадкована від наших батьків (батьківський гомолог), а інша - від наших матерів (материнський гомолог). Двадцять дві пари, в сукупності звані аутосомами і пронумеровані числами 1-22 в порядку спадання величини, однакові у самців і самок, тоді як одна пара, статеві хромосоми, різниться між статями. Самки мають двома копіями хромосоми середнього розміру, що позначається як Х-хромосома, в той час як самці мають одну Х-хромосому і одну копію більш дрібної, бідної генами хромосоми, що позначається Y. У самців Х-хромосома завжди успадковується від матері, a Y- хромосома - від батька, тоді як у самок одна Х-хромосома - материнська (Хm), а інша - батьківська (Хр). Це хромосомні відмінність між статями є звичайним у ссавців і багатьох інших організмів і являє собою частину біологічного механізму, за допомогою якого визначається стать. Однак для організму це пов'язано з рядом еволюційних проблем, в тому відношенні, що дві статі розрізняються по числу зчеплених з X генів, які вони мають; самки мають вдвічі через велику їх кількість, ніж самці. Це може призводити до дисбалансу в кількості генних продуктів (РНК і білків), який, в свою чергу, вимагав би відмінностей в контролі метаболізму та інших клітинних процесів. Щоб уникнути цього, виникли механізми компенсації дози генів. врівноважують рівні продуктів зчеплених з X генів у обох статей.
У ссавців механізм компенсації дози пов'язаний із завершенням роботи (сайленсірованіем) більшості генів тільки на одній з двох Х-хромосом, так що у самок, як і у самців, є тільки одна активна хромосома. Це радикальне рішення, зазвичай зване інактивацією Х-хромосоми, вперше було запропоновано в 1961 році Мері Лайон для того щоб пояснити патерни експресії зчеплених з X генів забарвлення хутра у мишей, подібні до патерном забарвлення хутра у кішки "calico", зображеної на малюнку на початку глави 17. З тих пір більше 40 років інтенсивних досліджень було присвячено спробам розібратися в цих інтригуючих і складних механізмах, які здійснюють цей процес. Ми знаємо, що інактивація X відбувається на ранніх етапах розвитку, але складним чином. Дуже рано, коли ембріон складається всього лише з декількох клітин, батьківська Х-хромосома вибірково інактивується у всіх клітинах. Хр повинна бути якось маркована, "імпринтовані" для інактивації. Пізніше, на стадії бластоцисти (безпосередньо перед імплантацією), коли зародок складається з 50-100 клітин, в тих клітинах, які в подальшому сформують сам ембріон (локалізованих у внутрішній клітинної масі [ICM]), Хр знову активується, так що, кажучи коротко , у самок є дві активні Х-хромосоми. Потім або Хр, або Хm випадково вибирається для інактивації, і гени на ній сайленсіруются. Цікаво, що в тих клітинах бластоцисти, які в подальшому формують екстраембріональние тканини (плаценту і жовтковий мішок), Хр залишається "мовчить". Питання про те, яким чином для інактивації "вибирається" одна з X в ICM, залишається поки що без відповіді.
Х-хромосома, обрана для інактивації, залишається "мовчить" протягом усіх наступних клітинних генерацій. Це одна з найбільш стабільних форм сайленсінг генів, яка нам відома, і спроби експериментально добитися її реверсії незмінно виявлялися безуспішними. Однак ооцити (жіночі зародкові клітини) здатні ревертіровать цей процес інактивації, так що вони володіють двома активними X в мейозі, і єдина Х-хромосома в зрілому, гаплоидном яйці також активна.
Дослідження процесу інактивації X виявили нові молекулярні механізми сайленсінг генів. Ініціацію сайленсінг викликає підвищена експресія некодирующей РНК, транскрибируемой з гена, позначеного XIST, з одного тільки з двох жіночих Х-хромосом. Ця РНК покриває Х-хромосому, яка містить ген XIST. яка включається, що виглядає як ділянка зеленого забарвлення на фотографії клітинного ядра (див. малюнок на початку глави 17). Цим далі ініціюється сайленсінг генів по всій цій хромосомі. Сам XIST залишається включеним. Після покриття XIST неактивна, "мовчить" X зазнає ряд змін. Головні білки, упаковують ДНК, гістони, піддаються хімічним модифікаціям в функціонально важливих сайтах. Наприклад, рівні ацетилювання обраних залишків лізину катастрофічно падають, тоді як метилювання інших лизинов збільшується. Слідом за цими змінами відбувається метилування обраних ділянок на неактивній Х-хромосомі, Xi, - процес, часто пов'язаний з довготривалим сайленсінг генів. Всі ці та інші зміни надають неактивній Х-хромосомі дуже характерну структуру, яка нерідко описується як конденсована і яку видно в клітинному ядрі як виразна грудочки щільною ДНК, відома як тільце Бара.
Протягом останніх років дослідження інактивації Х-хромосоми дозволили проникнути в фундаментальні епігенетичні механізми сайленсінг генів і в те, яким чином патерни експресії генів регулюються в ході розвитку. Можна з упевненістю передбачити, що так буде і далі.
Випадковий малюнок з бази знань:
Увага! Інформація на сайті
www.humbio.ru призначена виключно для освітніх
і наукових цілей