СЮ.Калінченко, С.С.Апетов
Кафедра ендокринології ФПКМР ГБОУ ВПО РУДН, Москва
Під час менопаузи переходу відбувається значна гормональна, біохімічна і метаболічна перебудова жіночого організму, обумовлена розвиваються дефіцитом багатьох гормонів, в тому числі і статевих стероїдних гормонів. Саме в період менопаузи переходу дебютують так звані возрастассоціірованние захворювання і стану: ожиріння, артеріальна гіпертензія, дис-ліпідемія, порушення толерантності до глюкози -смертельний квартет, званий менопаузальним метаболічним синдромом, нерідко розвиваються цукровий діабет (ЦД) типу 2, депресія, порушення сечовипускання, остеопороз, сечокам'яна хвороба та інші захворювання.
В даний час існують різні класифікації клімактеричного синдрому (по тяжкості, часу виникнення і ін.), Але по суті жодна з них не враховує індивідуальних особливостей перебігу даної патології, яка в своїх клінічних проявах буває досить варіабельною.
Так, деяких жінок турбують переважно приливи жару, підвищене потовиділення, збільшення маси тіла та артеріальна гіпертензія. У інших ці скарги відсутні, але вони відзначають постійну незрозумілу слабкість, підвищену стомлюваність, занепад життєвих сил, психоемоційні і сексуальні розлади, різні порушення сечовипускання. У третє присутні і ті і інші скарги.
Чому остеопороз розвивається тільки у 45% жінок в постменопаузі, хоча дефіцит естрогенів є у 100%? Чому ожиріння у 60, припливи у 65%? У доступній медичній літературі ми не зустріли переконливого пояснення такої вариабельной клінічної картини у різних жінок.
У той же час в останнє десятиліття ряд зарубіжних досліджень [2-6], а також наші власні спостереження [7-10] показали негативний вплив андро-генного дефіциту і позитивний вплив його корекції (або його відсутності) на перебіг різних проявів клімактеричного синдрому.
Тема андрогенного дефіциту нова і складна. Деякі симптоми дефіциту андрогенів можуть бути схожі з симптомами дефіциту естрогенів, тому про андрогенної недостатності у жінок прийнято говорити тільки при адекватному рівні естрогенів [11], а й тому, що існують певні проблеми в лабораторній діагностиці дефіциту андрогенів, які останнім часом, правда, практично ліквідовані у зв'язку з появою Ультраточна методу визначення тестостерону - тандемной мас-спектро-метрії, яка вже доступна в рутинній практиці.
Прояви андрогенної недостатності
До них відносять такі симптоми (групи симптомів):
Кістково-м'язові:
• зниження м'язової маси;
• неадекватний фізичних навантажень приріст м'язової маси;
• болі в кістках, суглобах;
• м'язові болі.
Псіхоемоціон альні:
• швидка стомлюваність;
• лабільність настрою зі схильністю до депресій;
• порушення пам'яті;
• зниження творчої продуктивності;
• зниження мотивації і самооцінки;
• розлад сну, не пов'язане з приливами.
сексуальні:
• зниження лібідо;
• збудливості;
• чутливості ерогенних зон;
• можливості досягнення оргазму.
шкірні:
• сухість шкіри;
• випадання волосся на лобку;
• гіпотонія мімічних м'язів (поява носогубного трикутника, опускання кутів рота)
Типи клімактеричних розладів
Згідно з нашими спостереженнями і проведеними дослідженнями можна виділити 3 клінічних типу клімактеричних розладів у жінок в період пери-менопаузи:
Порівняльна характеристика симптомів в залежності від типу перебігу перименопаузи представлена в табл. 1.
Таблиця 1. Клінічні симптоми і типи перебігу клімактеричних розладів
Пацієнтки з різними типами клімактеричних розладів мають різні антропометричні і конституціональні характеристики.
Так, до 1-го типу, що протікає з переважним зниженням естрогенів (естроген-дефіцитний тип), можна віднести пацієнток, у яких не відбувається вираженою збільшення маси тіла, не характерно вісцеральні ожиріння, немає зниження лібідо, завдяки чому вони зберігають сексуальну активність, немає депресії і порушення сечовипускання, тому при даному типі клімактеричних розладів пацієнтки часто продовжують працювати і жити активним життям (рис. 1).
Мал. 1. Пацієнтка з 1-м типом кашлю (естроген-дефіцитним). Скарг не пред'являє. При денситометрії виявлено остеопороз (Т-критерій - 3,6).
У таких пацієнток, як правило, за рахунок збереженої секреції андрогенів - головних анаболічних гормонів - не відбувається втрати м'язової маси, в зв'язку з чим рідкісні падіння. Однак дефіцит естрогенів призводить до розвитку «безсимптомного» остеопорозу, який нерідко діагностується вже переломом.
До 2 типу, що протікає переважно зі зниженням андрогенів (андроген-дефіцитний тип) можна віднести пацієнток, у яких в клімактерії відбувається збільшення маси тіла переважно за рахунок відкладення жиру в області талії і живота (центральне, або вісцеральні ожиріння), відзначається гіпотонія м'язів, що проявляється в провисанні трицепса, появі характерних складок на спині у вигляді «ламбрекенов», провисанні передньої групи м'язів стегна (рис. 2-5).
Мал. 2. Пацієнтки 2-го типу (андроген-дефіцитний): видно шкірні складки на спині, що є ознакою гіпотонії м'язів спини внаслідок дефіциту андрогенів.
Мал. 3. Провисання трицепса плеча внаслідок зниження м'язового тонусу на тлі андрогенного дефіциту.
Мал. 4. Нависання трицепса, вертикальне положення (характерна складка над ліктем).
Мал. 5. Нависання передньої групи м'язів стегна над колінної чашечкою внаслідок зниження м'язового тонусу на тлі андрогенного дефіциту.
Характерно також зниження лібідо аж від відрази до сексу, порушення сечовипускання, депресії.
До 3-го типу відносяться пацієнтки, у яких є ознаки як дефіциту естрогенів, так і андрогенів -Змішайте тип (рис. 6).
Мал. 6. Пацієнтка 3-го типу: відзначаються помірна прибавку маси тіла, гіпотонія м'язів спини.
З огляду на різні типи перебігу клімактерію і різні скарги, пацієнткам повинна проводитися замісна гормональна терапія (ЗГТ) з урахуванням даних особливостей.
Так, пацієнтки з клінічно і лабораторно підтвердженим дефіцитом андрогенів не повинні отримувати препарат ЗГТ з антиандрогенними властивостями, в зв'язку з тим що ряд скарг (ожиріння, зниження лібідо, м'язова гіпотонія, ноктурія і ін), обумовлених дефіцитом андрогенів, можуть тільки посилитися.
У той же час при збереженої секреції андрогени-нів призначення препаратів з андрогенної активністю може призвести до небажаних явищ андрогенизации: ріст волосся на обличчі, підвищена сальність шкіри, надмірно підвищений лібідо, збільшення м'язової маси.
Головна роль в лікуванні клімактеричних розладів належить естрогенів компоненту, однак особливості гестагену, що входить до складу комбінованого препарату ЗГТ, також можуть визначати його додаткові лікувальні або потенційно негативні властивості [26].
Тому при відсутності спеціальних показань при виборі ЗГТ кращий гестаген, що володіє високою спорідненістю до прогестеронові рецепторів для повноцінного захисту ендометрія і при цьому «нейтральний» щодо інших типів рецепторів, в тому числі і андрогенового.
Відмінності в спорідненості гестагенів до тих чи інших типів стероїдних рецепторів представлені в табл.2.
Табл. 2 Відносне спорідненість прогестагенів до стероїдних рецепторів [27]
Відносне спорідненість прогестагенів [% зв'язування стероїдів]
Вплив замісної естроген-гестагенной і андрогензаместительной терапії на метаболічні показники у жінок в перименопаузі.
У відносно здорових жінок в постменопаузі ні пероральний, ні трансдермальний естрадіол істотно не впливали на рівень глюкози. Однак було відзначено різну дію кон'югованих естрогенів і естрадіолу (перорального і трансдермального) на чутливість до інсуліну: в той час як при призначенні естрадіолу відзначалося збільшення чутливості, кон'юговані-ні еквінні естрогени, навпаки, її зменшували [13]. Прогестини впливають на вуглеводний обмін і резистентність до інсуліну, однак їх вплив залежить як від способу введення прогестіна, так і від його типу. Такі прогестини, як медроксіпроге-стерону ацетат (МПА) і норетистерону ацетат, можуть негативно впливати на вуглеводний обмін і посилювати інсулінорезистентність. Навпаки, прогестерон і дидрогестерон не роблять негативного впливу [13], тому призначення препаратів, до складу яких входить дидрогестерон (Фемостон®) є кращим для жінок, у яких клімактеричні симптоми протікають на тлі ожиріння, інсулінорезистентності, метаболічного синдрому та ЦД, а також для тих, кому показана тривала ЗГТ.
Також в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було показано, що призначення транс-дермального пластиру з тестостероном жінкам з андрогенної недостатністю, викликаною гіпоп-туітарізмом, призводило до поліпшення чутливості до інсуліну [14].
Статеві гормони та функція ендотелію
Ендотеліальна дисфункція є фактором ризику гіпертонії. Порушення функціонального стану клітин ендотелію асоціюється з порушенням вазодилатації і вважається предиктором наступних серцево-судинних ускладнень. Ендотеліаль-ва дисфункція як рання фаза атеросклеротичної дегенерації судин характеризується порушенням синтезу оксиду азоту (NO) і експресією на клітинній мембрані адгезивних молекул. У ряді досліджень було відзначено, що прогестерон і МПА по-різному впливають на цей процес. Прогестерон in vitro стимулює транскрипційними і нетранскріпціоннимі шляхами синтез NO в клітинах ендотелію. Крім того, при додаванні естрадіолу прогестерон і дидрогестерон не зменшують активності NO-синтази або навіть потенціюють естрадіолу. На противагу цьому МПА не сприяє синтезу NO і погіршує ва-зоділатацію, викликану естрадіолом [15]. J.Y.-P.Ho і співавт. [16] показали, що ендотелійнезавісімая вазо-дилатація плечової артерії також значно збільшується від 5,9 до 13,9% після використання транс-дермального і перорального естрадіолу (6,0-14,7%) у здорових жінок в постменопаузі. Нормальний стан ендотелію - головна запорука адекватного функціонування серцево-судинної системи. Естрогени зберігають функцію ендотелію in vitro і in vivo. Однак додавання синтетичних прогестинів, таких як МПА, може знижувати вазодилатаційний ефект естрогенів [17-19]. T.Sorensen і співавт. [20] показали, що норе-тістерона ацетат зменшує сприятливий ефект пе-рорального естрадіолу на ендотелійнезавісімую вазо-дилатацію. Також було відмічено, що МПА погіршує викликану естрогенами вазодилатацию коронарних артерій [21] і ендотелійзалежну вазодилатацию плечової артерії [22, 23]. У той же час було показано, що дидрогестерон як монотерапія або в поєднанні з естрадіолом має нейтральний ефект на функцію синтезу NO клітинами ендотелію, а його стійкий метаболіт - дигідродидрогестерон - збільшує синтез NO так само, як і прогестерон [24].
На сьогоднішній день є дані, що андрогени у жінок можуть надавати позитивний вплив на різні органи і системи, проте відсутність в нашій країні сертифікованих для жінок препаратів тестостерону не дозволяє широко застосовувати їх в гінекологічній практиці. Разом з тим при виборі естроген-гестагенних препаратів для ЗГТ необхідно враховувати індивідуальні особливості кожної пацієнтки. Препарати, що містять дидрогестерон (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10, Фемостон® 1/5 копти), мають нейтральним ефектом відносно андрогенного статусу жінки, не надаючи ні андрогенного, ні антіандро-генного дії, і не здатні посилювати симптоми , викликані зниженням рівня тестостерону у пацієнток, у яких менопауза протікає з дефіцитом і естрогенів, і андрогенів.