Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

СЮ.Калінченко, С.С.Апетов
Кафедра ендокринології ФПКМР ГБОУ ВПО РУДН, Москва

Під час менопаузи переходу відбувається значна гормональна, біохімічна і метаболічна перебудова жіночого організму, обумовлена ​​розвиваються дефіцитом багатьох гормонів, в тому числі і статевих стероїдних гормонів. Саме в період менопаузи переходу дебютують так звані возрастассоціірованние захворювання і стану: ожиріння, артеріальна гіпертензія, дис-ліпідемія, порушення толерантності до глюкози -смертельний квартет, званий менопаузальним метаболічним синдромом, нерідко розвиваються цукровий діабет (ЦД) типу 2, депресія, порушення сечовипускання, остеопороз, сечокам'яна хвороба та інші захворювання.

В даний час існують різні класифікації клімактеричного синдрому (по тяжкості, часу виникнення і ін.), Але по суті жодна з них не враховує індивідуальних особливостей перебігу даної патології, яка в своїх клінічних проявах буває досить варіабельною.

Так, деяких жінок турбують переважно приливи жару, підвищене потовиділення, збільшення маси тіла та артеріальна гіпертензія. У інших ці скарги відсутні, але вони відзначають постійну незрозумілу слабкість, підвищену стомлюваність, занепад життєвих сил, психоемоційні і сексуальні розлади, різні порушення сечовипускання. У третє присутні і ті і інші скарги.

Чому остеопороз розвивається тільки у 45% жінок в постменопаузі, хоча дефіцит естрогенів є у 100%? Чому ожиріння у 60, припливи у 65%? У доступній медичній літературі ми не зустріли переконливого пояснення такої вариабельной клінічної картини у різних жінок.

У той же час в останнє десятиліття ряд зарубіжних досліджень [2-6], а також наші власні спостереження [7-10] показали негативний вплив андро-генного дефіциту і позитивний вплив його корекції (або його відсутності) на перебіг різних проявів клімактеричного синдрому.

Тема андрогенного дефіциту нова і складна. Деякі симптоми дефіциту андрогенів можуть бути схожі з симптомами дефіциту естрогенів, тому про андрогенної недостатності у жінок прийнято говорити тільки при адекватному рівні естрогенів [11], а й тому, що існують певні проблеми в лабораторній діагностиці дефіциту андрогенів, які останнім часом, правда, практично ліквідовані у зв'язку з появою Ультраточна методу визначення тестостерону - тандемной мас-спектро-метрії, яка вже доступна в рутинній практиці.

Прояви андрогенної недостатності

До них відносять такі симптоми (групи симптомів):
Кістково-м'язові:
• зниження м'язової маси;
• неадекватний фізичних навантажень приріст м'язової маси;
• болі в кістках, суглобах;
• м'язові болі.
Псіхоемоціон альні:
• швидка стомлюваність;
• лабільність настрою зі схильністю до депресій;
• порушення пам'яті;
• зниження творчої продуктивності;
• зниження мотивації і самооцінки;
• розлад сну, не пов'язане з приливами.
сексуальні:
• зниження лібідо;
• збудливості;
• чутливості ерогенних зон;
• можливості досягнення оргазму.
шкірні:
• сухість шкіри;
• випадання волосся на лобку;
• гіпотонія мімічних м'язів (поява носогубного трикутника, опускання кутів рота)

Типи клімактеричних розладів

Згідно з нашими спостереженнями і проведеними дослідженнями можна виділити 3 клінічних типу клімактеричних розладів у жінок в період пери-менопаузи:

Порівняльна характеристика симптомів в залежності від типу перебігу перименопаузи представлена ​​в табл. 1.

Таблиця 1. Клінічні симптоми і типи перебігу клімактеричних розладів

Пацієнтки з різними типами клімактеричних розладів мають різні антропометричні і конституціональні характеристики.

Так, до 1-го типу, що протікає з переважним зниженням естрогенів (естроген-дефіцитний тип), можна віднести пацієнток, у яких не відбувається вираженою збільшення маси тіла, не характерно вісцеральні ожиріння, немає зниження лібідо, завдяки чому вони зберігають сексуальну активність, немає депресії і порушення сечовипускання, тому при даному типі клімактеричних розладів пацієнтки часто продовжують працювати і жити активним життям (рис. 1).

Мал. 1. Пацієнтка з 1-м типом кашлю (естроген-дефіцитним). Скарг не пред'являє. При денситометрії виявлено остеопороз (Т-критерій - 3,6).

Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

У таких пацієнток, як правило, за рахунок збереженої секреції андрогенів - головних анаболічних гормонів - не відбувається втрати м'язової маси, в зв'язку з чим рідкісні падіння. Однак дефіцит естрогенів призводить до розвитку «безсимптомного» остеопорозу, який нерідко діагностується вже переломом.

До 2 типу, що протікає переважно зі зниженням андрогенів (андроген-дефіцитний тип) можна віднести пацієнток, у яких в клімактерії відбувається збільшення маси тіла переважно за рахунок відкладення жиру в області талії і живота (центральне, або вісцеральні ожиріння), відзначається гіпотонія м'язів, що проявляється в провисанні трицепса, появі характерних складок на спині у вигляді «ламбрекенов», провисанні передньої групи м'язів стегна (рис. 2-5).

Мал. 2. Пацієнтки 2-го типу (андроген-дефіцитний): видно шкірні складки на спині, що є ознакою гіпотонії м'язів спини внаслідок дефіциту андрогенів.

Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

Мал. 3. Провисання трицепса плеча внаслідок зниження м'язового тонусу на тлі андрогенного дефіциту.

Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

Мал. 4. Нависання трицепса, вертикальне положення (характерна складка над ліктем).

Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

Мал. 5. Нависання передньої групи м'язів стегна над колінної чашечкою внаслідок зниження м'язового тонусу на тлі андрогенного дефіциту.

Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

Характерно також зниження лібідо аж від відрази до сексу, порушення сечовипускання, депресії.

До 3-го типу відносяться пацієнтки, у яких є ознаки як дефіциту естрогенів, так і андрогенів -Змішайте тип (рис. 6).

Мал. 6. Пацієнтка 3-го типу: відзначаються помірна прибавку маси тіла, гіпотонія м'язів спини.

Індивідуалізація вибору замісної гормональної терапії з урахуванням різних типів клімактеричних

З огляду на різні типи перебігу клімактерію і різні скарги, пацієнткам повинна проводитися замісна гормональна терапія (ЗГТ) з урахуванням даних особливостей.

Так, пацієнтки з клінічно і лабораторно підтвердженим дефіцитом андрогенів не повинні отримувати препарат ЗГТ з антиандрогенними властивостями, в зв'язку з тим що ряд скарг (ожиріння, зниження лібідо, м'язова гіпотонія, ноктурія і ін), обумовлених дефіцитом андрогенів, можуть тільки посилитися.

У той же час при збереженої секреції андрогени-нів призначення препаратів з андрогенної активністю може призвести до небажаних явищ андрогенизации: ріст волосся на обличчі, підвищена сальність шкіри, надмірно підвищений лібідо, збільшення м'язової маси.

Головна роль в лікуванні клімактеричних розладів належить естрогенів компоненту, однак особливості гестагену, що входить до складу комбінованого препарату ЗГТ, також можуть визначати його додаткові лікувальні або потенційно негативні властивості [26].

Тому при відсутності спеціальних показань при виборі ЗГТ кращий гестаген, що володіє високою спорідненістю до прогестеронові рецепторів для повноцінного захисту ендометрія і при цьому «нейтральний» щодо інших типів рецепторів, в тому числі і андрогенового.

Відмінності в спорідненості гестагенів до тих чи інших типів стероїдних рецепторів представлені в табл.2.

Табл. 2 Відносне спорідненість прогестагенів до стероїдних рецепторів [27]

Відносне спорідненість прогестагенів [% зв'язування стероїдів]

Вплив замісної естроген-гестагенной і андрогензаместительной терапії на метаболічні показники у жінок в перименопаузі.

У відносно здорових жінок в постменопаузі ні пероральний, ні трансдермальний естрадіол істотно не впливали на рівень глюкози. Однак було відзначено різну дію кон'югованих естрогенів і естрадіолу (перорального і трансдермального) на чутливість до інсуліну: в той час як при призначенні естрадіолу відзначалося збільшення чутливості, кон'юговані-ні еквінні естрогени, навпаки, її зменшували [13]. Прогестини впливають на вуглеводний обмін і резистентність до інсуліну, однак їх вплив залежить як від способу введення прогестіна, так і від його типу. Такі прогестини, як медроксіпроге-стерону ацетат (МПА) і норетистерону ацетат, можуть негативно впливати на вуглеводний обмін і посилювати інсулінорезистентність. Навпаки, прогестерон і дидрогестерон не роблять негативного впливу [13], тому призначення препаратів, до складу яких входить дидрогестерон (Фемостон®) є кращим для жінок, у яких клімактеричні симптоми протікають на тлі ожиріння, інсулінорезистентності, метаболічного синдрому та ЦД, а також для тих, кому показана тривала ЗГТ.

Також в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було показано, що призначення транс-дермального пластиру з тестостероном жінкам з андрогенної недостатністю, викликаною гіпоп-туітарізмом, призводило до поліпшення чутливості до інсуліну [14].

Статеві гормони та функція ендотелію

Ендотеліальна дисфункція є фактором ризику гіпертонії. Порушення функціонального стану клітин ендотелію асоціюється з порушенням вазодилатації і вважається предиктором наступних серцево-судинних ускладнень. Ендотеліаль-ва дисфункція як рання фаза атеросклеротичної дегенерації судин характеризується порушенням синтезу оксиду азоту (NO) і експресією на клітинній мембрані адгезивних молекул. У ряді досліджень було відзначено, що прогестерон і МПА по-різному впливають на цей процес. Прогестерон in vitro стимулює транскрипційними і нетранскріпціоннимі шляхами синтез NO в клітинах ендотелію. Крім того, при додаванні естрадіолу прогестерон і дидрогестерон не зменшують активності NO-синтази або навіть потенціюють естрадіолу. На противагу цьому МПА не сприяє синтезу NO і погіршує ва-зоділатацію, викликану естрадіолом [15]. J.Y.-P.Ho і співавт. [16] показали, що ендотелійнезавісімая вазо-дилатація плечової артерії також значно збільшується від 5,9 до 13,9% після використання транс-дермального і перорального естрадіолу (6,0-14,7%) у здорових жінок в постменопаузі. Нормальний стан ендотелію - головна запорука адекватного функціонування серцево-судинної системи. Естрогени зберігають функцію ендотелію in vitro і in vivo. Однак додавання синтетичних прогестинів, таких як МПА, може знижувати вазодилатаційний ефект естрогенів [17-19]. T.Sorensen і співавт. [20] показали, що норе-тістерона ацетат зменшує сприятливий ефект пе-рорального естрадіолу на ендотелійнезавісімую вазо-дилатацію. Також було відмічено, що МПА погіршує викликану естрогенами вазодилатацию коронарних артерій [21] і ендотелійзалежну вазодилатацию плечової артерії [22, 23]. У той же час було показано, що дидрогестерон як монотерапія або в поєднанні з естрадіолом має нейтральний ефект на функцію синтезу NO клітинами ендотелію, а його стійкий метаболіт - дигідродидрогестерон - збільшує синтез NO так само, як і прогестерон [24].

На сьогоднішній день є дані, що андрогени у жінок можуть надавати позитивний вплив на різні органи і системи, проте відсутність в нашій країні сертифікованих для жінок препаратів тестостерону не дозволяє широко застосовувати їх в гінекологічній практиці. Разом з тим при виборі естроген-гестагенних препаратів для ЗГТ необхідно враховувати індивідуальні особливості кожної пацієнтки. Препарати, що містять дидрогестерон (Фемостон® 2/10, Фемостон® 1/10, Фемостон® 1/5 копти), мають нейтральним ефектом відносно андрогенного статусу жінки, не надаючи ні андрогенного, ні антіандро-генного дії, і не здатні посилювати симптоми , викликані зниженням рівня тестостерону у пацієнток, у яких менопауза протікає з дефіцитом і естрогенів, і андрогенів.