М. В. Кудін, Ю. М. Федоров, А. В. Скрипкін, С. А. Тарасов, Ю. Л. Дугіна, С. А. Сергєєва, О. І. Епштейн
МУЗ Вольська дитяча лікарня, Власюк НПФ «Матерія Медика Холдинг», Москва
Проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване клінічне дослідження ефективності і безпеки застосування Анаферон дитячого в лікуванні вітряної віспи у дітей. 136 дітей у віці від 1 до 18 років з характерними клінічними проявами вітряної віспи з 1-2 дня захворювання (від появи висипу) до одужання (до 1 0 днів) отримували Анаферон дитячий, групу плацебо склали 1 00 дітей. Прийом Анаферона дитячого знижував тривалість лихоманки, в середньому, на 2,7 доби, скорочував терміни появи нових висипань - на 3,3 доби, свербежу - на 4,2 доби. На тлі терапії Анаферон дитячим відзначено більшу кількість випадків абортивного (атипового) течії вітряної віспи. Застосування препарату зменшувало ризик розвитку пустул в 6,5 раз і потреба в додатковій антибактеріальної терапії в 9,1 рази. Анаферон дитячий добре переносився пацієнтами і поєднувався з симптоматичною терапією. Ключові слова: вітряна віспа, діти, вірусні інфекції, Анаферон дитячий
Clinical efficiency of using infantine Anaferon in treating children / infants suffering from Chickenpox
Kudin M. V. Feodorov Y. N. Skripkin A. V. Tarasov S. A. Dugina Y. L. Sergeyeva S. A. and Epshtein O. I. Volsk Children's Hospital, "Materia Medica Holding" RPC, Moscow
The investigators have made a dual placebo-controlled randomized clinical study on the efficiency and safety of application of infantine Anaferon in treating children / infants suffering from chickenpox. One hundred and thirty six infants, children and youngsters aged one to eighteen, who exhibited characteristic manifestations of chickenpox, were administered infantine Anaferon from the 1st or 2nd day they were taken ill (appearance of rash) till recovery (up to ten days). One hundred patients made up the placebo group. Administered infantine Anaferon reduced the ailment duration on the average by 2,7 days, the term of appearance of new eruptions by 3,3 days and itch by 4,2 days. Administration of infantine Anaferon has revealed a greater number of instances of abortive (atypical) progress of chickenpox. The administered preparation diminished the risk of development of pustules 6,5 times and demand for additional antibacterial treatment 9,1 times. Infantine Anaferon was adequately tolerated by the patients and went well together with symptomatic therapy. Key words: chickenpox, children / infants, viral infections, infantine Anaferon
Загальновідомо, що провідна роль в противірусної захисту організму від інфекцій належить системі інтерферонів (ІФН) - цитокінів, що володіють універсальними антивірусними властивостями [3].
В останні роки здійснюється активний пошук нових препаратів, що впливають на систему інтерферонів, які поряд з противірусною дією володіють імуномодулюючою активністю.
Спектр противірусної активності препаратів інтерферону та індукторів інтерферону широкий: грип та інші ГРВІ, герпетичні інфекції, СНІД, паротит, цитомегаловірусна інфекція, гепатит, геморагічна лихоманка з нирковим синдромом, інфекційний мононуклеоз та ін. [4]
Представником цієї групи препаратів є Анаферон дитячий, що містить надмалі дози антитіл до у-інтерферону - суміш гомеопатичних розведенні С12, С30 і С50. Згідно з раніше отриманими результатами [5] сверхмалі дози антитіл мають модифицирующим дією по відношенню до антигену (в даному випадку до у-інтерферону), вони регулюють і підсилюють його активність.
При експериментальному вивченні противірусної активності Анаферон дитячого показано, що Анаферон дитячий має противірусну дію при профілактичному і лікувальному введенні в умовах експериментальної інфекції - грипу та герпесу, стимулює гуморальний і клітинний імунну відповідь, підвищує фагоцитарну активність нейтрофілів, макрофагів і спонтанну вироблення лімфоцитами ендогенного гамма-інтерферону , підвищує функціональну активність Т-хелперів. In vitro Анаферон дитячий підвищує функціональну активність Т-, В-лімфоцитів і NK-клітин [6-8].
Доклінічні токсикологічні дослідження Анаферона дитячого, що включають вивчення гострої та хронічної токсичності, аллергизирующих властивостей, цитогенетичних ефектів, репродуктивної токсичності (у тому числі ембріотоксичної і тератогенної дії), не виявили наявності у препарату жодного з вищевказаних видів токсичності [9]. Більш того, Анаферон дитячий мав помірним антимутагенний дією.
Клінічні дослідження ефективності та безпеки Анаферон дитячого при грипі та інших ГРВІ у дітей були проведені в НДІ грипу РАМН (Санкт-Петербург), Російському державному медичному університеті (Москва), Волгоградському державному медичному університеті [10-15]. У групі дітей, які отримували Анаферон дитячий, зареєстровано достовірне скорочення тяжкості і тривалості основних клінічних проявів вірусних інфекцій, а також ускладнень, скорочення термінів інтоксикації, лихоманки і риніту і термінів перебування дітей в стаціонарі. Виявлено позитивну дію Анаферон дитячого на інтерфероновий статус: застосування препарату сприяло вираженою індукції ендогенних інтерферонів на 2-3 добу лікування і перешкоджало зниження продукції інтерферону лімфоцитами на етапі реконвалесценції. Відзначено відновлення нормального вмісту в периферичної крові лімфоцитів різних субпопуляцій (CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD20 +, CD16 +), зниження рівня IgE і підвищення IgA.
Пілотні дослідження ефективності Анаферон дитячого при лікуванні інфекційного мононуклеозу [16] (ІМ) проведені на базі Сибірського державного медичного університету (Томськ) і Уральської державної медичної академії (Єкатеринбург). Середня тривалість лихоманки і ангіни (найбільш типового ускладнення) склала в групі Анаферона дитячого 2,4 і 4,3 доби, а групі, що отримувала комбіновану терапію (Анаферон дитячий + ацикловір), - 2,2 і 2,8 доби і була достовірно меншою .
Пілотне відкрите порівняльне дослідження ефективності Анаферон при геморагічної лихоманки з нирковим синдромом (ГГНС) у дітей проведено на базі Башкирського державного медичного університету (Уфа) [17]. Застосування Анаферон дитячого дозволило скоротити тривалість гарячкового періоду в середньому, на 3,3 дня; знизити частоту виникнення геморагічного синдрому (носова кровотеча), в порівнянні з групою плацебо в 3 рази, частоту розвитку ниркового синдрому - в 5 разів. Повний купірування клініко-лабораторних проявів ГГНС в групі АФ відбувалося, в середньому, за 11,5 дня, що на 3,7 дня раніше групи порівняння.
З урахуванням отриманих переконливих даних про ефективність застосування Анаферон дитячого як засіб лікування вірусних інфекцій у дітей, в тому числі герпесвірусних інфекцій, представилося перспективним проведення клінічного дослідження ефективності та безпеки Анаферон дитячого в лікуванні вітряної віспи.
Матеріали і методи дослідження
Проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження, тривалістю терапії до 10 днів.
Схема лікування: в перші 2 години - кожні 30 хвилин; потім протягом першої доби ще 3 таблетки через рівні проміжки часу; з 2-х діб і далі - 3 рази на день до одужання. Препарат призначався в поєднанні з місцевою симптоматичною терапією (тушірованіе елементів висипу 1% спиртовим розчином брильянтового зеленого або водним розчином калію перманганату; полоскання ротової порожнини водним розчином фурациліну). Чи не допускалося застосування імуномодуляторів і противірусних засобів, за показаннями призначалися жарознижуючі засоби і при наявності показань - антибактеріальна терапія.
Щодня оцінювали терміни нормалізації температури тіла; максимальне число висипань; термін появи останніх нових висипань; термін припинення сверблячки, потреба в антибактеріальної терапії. Також проводили сумарну оцінку тяжкості захворювання, підраховували частоту і вираженість ускладнень. Важкість стану оцінювалася за класифікацією, запропонованою Учайкіним В. Ф. [20].
Безпека оцінювали за термінами появи і характеру небажаних явищ, зв'язку з прийомом досліджуваного препарату, необхідності в додатковому лікуванні з метою купірування небажаних явищ.
Розраховували середні значення і помилку середнього. Проводили порівняння середніх показників тривалості симптомів захворювання в порівнянні з групою плацебо (t критерій Стьюдента для незалежних вибірок). Частки пацієнтів порівнювали з використанням критерію Хі-квадрат.
Результати та їх обговорення
При включенні в дослідження обидві групи були однорідні за демографічними показниками і тяжкості стану.
До групи Анаферона дитячого було включено 136 дітей, в т. Ч. Хлопчиків - 71 (52,2%), дівчаток - 65 (47,8%). У 62 (87,3%) хлопчиків при першому візиті захворювання розцінено як легка форма, у 9 (12,7%)-середньої ступені важкості. У 49 (75,4%) дівчаток на початку хвороба протікала легко, у 14 (21,5%) - середньої тяжкості, у 2 (3,1%) - у важкій формі (табл. 1).
Таблиця 1. Клініко-демографічна характеристика пацієнтів групи Анаферона дитячого, n = 136
Малюнок 1. Динаміка лихоманки у досліджуваних хворих на вітряну віспу
Слід підкреслити, що Анаферон дитячий був ефективний незалежно від вихідної тяжкості стану. Так, з 111 хворих групи Анаферона дитячого з початково легкою формою захворювання у 105 (94,5%) хворих температура тіла нормалізувалася на 2 3 добу хвороби. У групі плацебо з 74 пацієнтів з початково легкою формою захворювання температура тіла нормалізувалася на 4-6 добу у 67 (90,5%) осіб, і лише у 4 (5,4%) - на 3 добу.
У всіх 23 хворих групи Анаферона дитячого з вихідної среднетяжелой формою вітряної віспи температура тіла нормалізувалася на 2-3 добу (100%), в той час як у 24 хворих среднетяжелой формою групи плацебо температура нормалізувалася не раніше 5 діб (12,5% - 3 людини), а у решти більшості хворих среднетяжелой формою з групи плацебо (75% -18 осіб) температура нормалізувалася на 6-7 добу хвороби.
Тривалість інтоксикаційного синдрому наведена в табл. 6. Тривалість всіх симптомів (нездужання, порушення ритму сну, апетиту, дратівливість, глу-хостів серцевих тонів) була достовірно (p Таблиця 6. Тривалість інтоксикаційного синдрому в досліджуваних групах (добу)
Анаферон дитячий, n = 136
Порушення ритму сну
Глухість тонів серця
Максимальне число висипань. В обох групах у більшості пацієнтів кількість висипань склало 50-200: у 81 хворого (59,6%) в основній групі у 73 (73%) - в групі плацебо. Звертає увагу те, що за весь період спостереження в групі Анаферона дитячого частка хворих з числом висипань менше 50 була достовірно більше - у 25 (18,4%) проти 1 (1%), а з числом висипань більш 200 достовірно менше-у 30 (22,8%) проти 33 (39%) в групі плацебо (табл. 7).
Таблиця 7. Характеристика масивності висипань в досліджуваних групах
У більшості хворих в обох групах мали місце висипання по типу везикул. 111 (81%) в основній групі і 99 (99%) - в контрольній, проте динаміка в основній групі була швидшою (2,8 ± 0,55 доби), ніж у контрольній (5,8 ± 0,9 доби) , p Малюнок 3. Характеристика і тривалість висипань на шкірі (в днях)
Для типової форми вітряної віспи характерні висипання на шкірі і слизових за типом везикул з пупковідним вдавлення в центрі або без нього, але з обов'язковою присутністю наступних стадій: підсихання, скоринки, відпадання скоринки. Для атипової вітряної віспи характерні шкірні висипання у вигляді «виріши», плями, папули і папули без утворення скоринки і її відпадання. На тлі лікування Анаферон дитячим зареєстровано зниження числа випадків типової вітряної віспи до 77,2% в порівнянні з контрольною групою (98%). Відповідно, при лікуванні Анаферон кількість атипових випадків зареєстровано у 22,8% дітей, у контрольній групі - у 2%. Відмінності динаміки атипових елементів ветряночний висипу ілюструється на рис. 4. Видно, що динаміка атипових елементів була сповільнена в групі плацебо в порівнянні з основною.
Малюнок 4. Характеристика і тривалість висипань на шкірі (в днях)
Кожний зуд. Динаміка свербежу представлена в табл. 10. Видно, що в основній групі припинення свербежу відзначається у 135 (99,3%) хворих протягом перших 3 діб, при цьому у 36 (26,5%) хворих свербіж шкіри не розвинувся взагалі. У той же час в контрольній групі припинення свербежу у 89 (89%) хворих відзначається в 5 7 добу, а був відсутній він лише у 1 (1%) пацієнта. Тривалість кожного чуда в основній групі склала 1,51 ± 0,09 добу. що достовірно менше (p Таблиця 10. Терміни припинення свербежу в досліджуваних групах
Анаферон дитячий, n = 136
Формування пустул і потреба в антибактеріальної терапії. Цікавим видається той факт, що в групі пацієнтів, які отримали Анаферон дитячий, відзначається значно менш виражена тенденція до формування пустул. Останні спостерігалися у 19 (14%) хворих основної групи, в той час як в контрольній групі формування пустул зареєстровано у 96 (96%) хворих (p Вищесказане підтверджується зниженням потреби в антибактеріальної терапії в групі Анаферона дитячого. В основній групі антибіотики були призначені у 3 (2,2%) осіб, а в групі плацебо - у 22 (22%) осіб (p Висновок
Включення Анаферон в комплексне лікування вітряної віспи на 1-2 день захворювання значно знижує тривалість і тяжкість захворювання, сприяє більш швидкій ліквідації неспецифічних проявів інфекційного процесу (лихоманки та інтоксикації), а також більш швидкому (в ряді випадків абортивного) течією шкірних проявів та зниження ризику бактеріальних ускладнень.
Застосування Анаферон дитячого з лікувальної схемою достовірно в порівнянні з групою плацебо знижувало тривалість основних клінічних проявів вітряної віспи у дітей у віці від 1 до 17 років. Прийом препарату знижував тривалість лихоманки на 2,7 доби, скорочував терміни появи нових висипань на 3,3 доби, свербежу на 4,2 добу. На тлі терапії Анаферон дитячим відзначено більшу кількість випадків абортивного (атипового) течії вітряної віспи. Застосування препарату також зменшило ризик розвитку пустул в 6,5 раз і потреба в додатковій антибактеріальної терапії в 9,1 рази. Анаферон дитячий добре переносився хворими і поєднувався з симптоматичною терапією. Побічних реакцій і суб'єктивних скарг, пов'язаних з прийомом препарату, відзначено не було, алергічні реакції не зареєстровані.
Отримані дані дозволяють вважати Анаферон дитячий ефективним і безпечним засобом специфічної терапії вітряної віспи у дітей від 1 до 17 років.