Природні кілери, моноцити імакрофагі, гранулоцити, тромбоцити, дендритні клітини в більшості випадків є першими, які пов'язують антигени.
Природні кілери (ЄК, NK-клітини)
ЄК - це клітини природного вродженого імунітету, самостійна популяція лімфоцитів. Виникають з кістково-мозкових попередників під впливом ГМ-КСФ і ІЛ-2. Являють собою великі гранулярні лімфоцити (5-15% серед лімфоцитів в крові, багато в печінці і селезінці), що мають ниркоподібне ядро і азурофільние гранули в цитоплазмі.
Ці клітини не мають специфічного рецептора до антигену. Однак вони руйнують клітини-мішені особливо інфіковані вірусом або пухлинні (неімунний цитолиз). Виділяють цитотоксический белокперфорін (схожий з МАК комплементу), ФНОb, ферментигранзіми. Природні кілери викликають апоптоз за допомогою взаємодії рецептора апоптозаCD95 сFas-лігандом цих клітин.
В процесі цитолізу розрізняють 3 основних стадії: розпізнавання, виділення цитотоксинов ( "летальний удар") ілізіс клітини-мішені. ЄК беруть участь в руйнуванні пухлинних клітин, можуть лизировать і деякі види бактерій. Основні маркери ЄК - CD16 і CD56.
У нормі на ЕК-клітинах знаходяться як киллинг-інгібуючі. так ікіллінг-активують рецептори. За відсутності патології інгібіторні рецептори реагують з HLA I класу власних клітин і тим самим пригнічують активацію ЕК. До лизису природними кілерами стають чутливими клітини, що втратили або змінили антигени HLA I класу, наприклад в результаті інфікування вірусом.
У той час, як Т-кілери розпізнають чужорідні антигени, пов'язані HLA молекулами I класу (змінене «своє»), а Т-хелпери - пептиди в комплексі з НLA II класу гістосумісності, ЄК лизируют клітини, які не мають таких молекул - маркерів "свого ".
Дефіцити функцій ЄК служать причиною вірусних, особливо герпетичних інфекцій і, можливо, розвитку пухлин.
Система мононуклеарних фагоцитів
Ця система об'єднує моноцити крові і разлічниемакрофагі (купферовские клітини печінки - зірчасті ендотеліоцити, альвеолярнімакрофаги, мезангіальної макрофаги, макрофаги сполучної тканини, астроцити глії, остеокласти). Дозрівають під впливом гранулоцитарно-макрофагальних колониестимулирующих факторів (ГМ-КСФ), що виділяються Т-лімфоцитами, фібробластами і макрофагами.
розпізнавання, переробка (процесинг) і уявлення (презентація) антигенів;
секреція медіаторів системи імунітету (монокинов).
Молекулярні маркери моноцитів і макрофагів.
Моноцити / макрофаги експресують рецептори для вуглеводних компонентів бактерій, в тому числі - молекули з сімейства TLR (див. Вище). З ними пов'язаний CD14-рецептор для ліпополісахарідсвязивающего білка, який взаємодіє з ЛПС грамнегативних бактерій. Також є рецептори для Fc-фрагмента IgG - CD16, CD32 і CD64 і рецептори до компонентів комплементу (наприклад, до С3b), головна функція яких -опсонізація. Крім всіх згаданих вище молекулярних маркерів, моноцити і макрофаги мають рецептори до цитокінів, а також інтегрини.
Процес фагоцитозу відбувається в кілька стадій.
Стадія хемотаксиса є цілеспрямований рух макрофагів до об'єкта фагоцитозу (наприклад, мікробна клітина), який виділяє хемотаксические фактори (бактеріальні компоненти, анафілатоксин, лімфокіни і т.д.). Компоненти бактеріальних клітин, продукти активації комплементу, наприклад С5а, і локально виділяються цитокіни і хемокінів залучають фагоцитарні клітини в осередок інфекції і запалення.
Стадія адгезії реалізується 2 механізмами: імунним інеіммунним. Неімунний фагоцитоз здійснюється за рахунок адсорбції антигену на поверхні макрофагів за допомогою різних молекул (наприклад, лектинів). В імунному фагоцитозі беруть участь Fc-рецептори макрофагів до імуноглобулінів іC3b-компоненту комплементу. В одних випадках макрофаг несе на своїй поверхні антитіла, за рахунок яких прикріплюється до клітини-мішені. В інших - за допомогою Fс-рецептора він сорбує вже утворився імунний комплекс. Антитіла і фактори комплементу, що підсилюють фагоцитоз, називають опсонінами.
Стадія ендоцитозу (поглинання).
При цьому відбувається інвагінація мембрани фагоцити і оточення об'єкта фагоцитозу псевдоподиями з утворенням фагосоми. Надалі фагосома зливається з лізосомами і образуетсяфаголізосома.
У цю стадію відбувається активація численних ферментів, що руйнують об'єкт фагоцитозу.
Фагоцитарні клітини мають різноманітні механізмами знищення мікробів.
Головний з них - продукція активних форм кисню (АФК) через активацію гексозомонофосфатного шунта.
При цьому відновлюється молекулярний кисень з утворенням супероксидного аніон-радикала ( 'O2), з якого утворюються потенційно токсичні гідроксильні радикали (ОН), синглетний молекулярний кисень і H2 O2. У нейтрофілах під дією мієлопероксидази (і каталази, що міститься в пероксисомах, з перекисів в присутності галоідов утворюються додаткові токсичні оксиданти, наприклад гіпоіодіт і гіпохлорит (похідні НOI і HClO).
Додатковий бактерицидний механізм заснований на утворенні токсичного для бактерій і пухлинних клітин оксиду азоту NO.
Крім того, в фагоцитах є катіонні білки. мають антимікробну дію. Важливу роль іграютдефензіни - багаті залишками цистеїну і аргініну катіонні пептиди. Вони викликають утворення іонних каналів в мембрані мікробної клітини.
Інші антимікробні механізми. після злиття лізосом вміст фаголізосоми тимчасово подщелачивают, після чого рН її вмісту падає, т. е. відбувається підкислення, необхідне для дії лізосомних ферментів. Hекоторое грампозитивні бактерії чутливі до дії ферменту лізоциму.
Розрізняють завершений інезавершенний фагоцитоз. При завершеному фагоцитозі відбувається повне переварювання і бактеріальна клітина гине. При незавершеному фагоцитозі мікробні клітини залишаються життєздатними. Це забезпечується різними механізмами. Так, мікобактерії туберкульозу та токсоплазми перешкоджають злиттю фагосом з лізосомами; гонококи, стафілококи і стрептококи можуть бути стійкими до дії лізосомальних ферментів, рикетсії і хламідії можуть довго персистувати в цитоплазмі поза фаголізосоми.
Остання стадія фагоцитозу - видалення неперетравлених фрагментів бактерій та інших об'єктів фагоцитозу.
Розпізнавання, процесинг і презентація антигенів.
Якщо переварюванню піддавався вірусний або аутобелок організму, то його пептид довжиною 8-11 амінокислотних залишків зв'язується з молекулами HLA I класу (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Екзоантигени-пептиди завдовжки 12-25 амінокислот зв'язуються з молекулами IIкласса (HLA-DR), які є на активованих макрофагах. Тільки після цього вони взаємодіють з Т-хелперами. Таким чином, макрофаги представляють перероблений антиген Т-хелперів в комплексі зі своїми HLA антигенами (1-й сигнал).
Макрофаги утворюють значну кількість прозапальних цитокінів. Серед них - ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-12, ІЛ-18, ФНО, різні хемокіни. Вони виділяються після взаємодії фагоцити з бактеріальними клітинами і стимулюють перехід Тх0 в Тх1, стимулюючи клітинне запалення.
Нейтрофільні, базофільні і еозинофільні гранулоцити відбуваються з гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК) в кістковому мозку через ряд попередників: мієлобласти - промиелоцит - мієлоцити - юний - паличкоядерний - зрілий під впливом ГМ-КСФ.
Їх збільшення в крові - нейтрофільоз - спостерігається при запаленні і інфекціях. Азурофільние гранули содержат-глюкуронідазу, катепсини, кислі гідролази, кислі і нейтральні протеази, еластазу, миелопероксидазу. У специфічних гранулах знаходяться коллагеназа, лізоцим, білок, що зв'язує вітамін B12.
Основною функцією нейтрофілів є фагоцитоз чужорідних об'єктів (бактерій, клітин), після чого вони перетворюються в «гноєродниє тільця» - складову частину гною. При фагоцитозі відбувається посилення метаболізму по гексозомонофосфатного шляху з активацією клітинного дихання - "респіраторного вибуху" і з гранул вивільняються ферменти.
Через високоафінні Fc-рецептори і Fcε-рецептори, що з'являються після активації, нейтрофіли связиваютIgGі IgE-антитіла і за рахунок них можуть специфічно взаємодіяти з антигенами і алергенами.
Базофіли (0,5-1% в крові) беруть участь в алергічних реакціях. На поверхні базофілів є від 6000 до 60000 високоаффінних Fc-рецепторів, що пов'язують IgE. У гранулах базофілів міститься велика кількість медіаторів алергії.
Еозинофіли відіграють велику роль в протипаразитарних імунітет і алергії. У нормі в крові їх 0,5-3%, дозрівають під дією ІЛ-5. При алергії і паразитарних інвазіях кількість їх в крові збільшується до 10-20% -еозінофілія.
Ендотелій капілярів і посткапілярних венул відіграє значну роль в імунітеті.
Ці клітини експресують багато молекул адгезії після активації: селектіни Р і Е (розпізнають вуглеводи), інтегріновие рецептори ICAM-1 і 3, рецептори для хемокинов, для ІЛ-1, 3, 4, 6, ФНО-, інтерферону-, для C1q-компонента комплементу. При аутоімунному відповіді і запаленні ендотелій виділяє ряд цитокінів - ІЛ-1, 6, 7, ФНП- і ін.
Епітелійкожі і слизових оболонок служить не тільки механічним захисним бар'єром, а й бере активну участь в імунних реакціях і запаленні. При будь-якому пошкодженні епітелію виділяються хемокіни (RANTES, ІЛ-12, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α і ін.), Які залучають лейкоцити.
Система антігенпредставляющіх клітин (АПК). дендритні клітини
Антігенпредставляющіе клітини (АПК) - це гетерогенна популяція лейкоцитів з вельми вираженою імуностимулюючої активністю. Велика частина АПК забезпечує активацію Т-хелперів, деякі взаємодіють з іншими клітинами імунної системи.
Головну роль в системі АПК грають дендритні клітини (ДК). Вони виникають з кістково-мозкових мієлоїдних і моноцитарних попередників під впливом ГМ-КСФ, ФНО, ІЛ-3.
АПК локалізовані переважно в шкірі, лімфатичних вузлах, селезінці, епітеліальних і субепітеліально шарах більшості слизових оболонок і в тимусі. Відносяться до німклеткі Лангерганса зі шкіри та інших епітеліальних тканин мігрують клітин по аферентні лімфатичних судинах в Паракортикальні області регіонарних лімфовузлів. Там вони взаємодіють з Т-хелперами, представляючи для них антиген (інтердігітальние ДК). Така міграція забезпечує ефективний механізм доставки антигенів зі шкіри та слизових оболонок до Тх-клітин лімфовузлів.
Фолікулярні дендритні клітини (ФДК), презентує антигени В-клітинам, містяться в первинних та вторинних фолікулах В-клітинних областей лімфовузлів, селезінки і лімфоїдної тканини слизових.
- зв'язування, переробка та презентація білкових і ліпоглікопротеінових антигенів CD4 Тх, CD8 Т-клітинам (інтердігітальние ДК) і В-лімфоцитів (фолікулярні ДК);
- секреція і виділення цитокінів, хемокінів, що залучають і активують інші лейкоцити;
- індукція аутотолерантності Т-лімфоцитів в тимусі і периферичних органах;
- участь у розвитку алергічних і аутоаллергических (аутоімунних) реакціях при патологічної активації;
- участь в протипухлинному імунітеті;
- видалення апоптозних клітин.