Комбінована антимікробну терапія [ред]
Комбінована антимікробну терапія застосовується за суворими показаннями. При виборі комбінації препаратів необхідно враховувати можливі взаємодії між ними, що впливають як на мікро-, так і на макроорганізм. Препарати, що діють на різні мішені, можуть посилювати чи послаблювати антимікробну активність один одного. Побічна дія комбінації антимікробних засобів складається з побічних ефектів окремих препаратів, а іноді і перевищує просту суму їх побічних ефектів. Наприклад, ванкоміцин сам по собі не має вираженого нефротоксичної дії, але, за деякими даними, посилює нефротоксичність аміноглікозидів (Farberand Moelle-ring, 1983).
Оцінка взаємодії антимікробних засобів [ред]
Існує два способи оцінки взаємодії антимікробних засобів. У першому випадку мікроорганізми висівають на рідкі поживні середовища, що містять різні поєднання послідовних дворазових розведень двох досліджуваних препаратів, і інкубують протягом 18-24 ч. Потім визначають МПК кожного антибіотика в окремо і в присутності іншого препарату. Якщо МПК комбінації антибіотиків становить не більше 25% МПК кожного препарату окремо, антибіотики діють синергічно. Синергізм може бути обумовлений підвищенням чутливості мікроорганізму до одного препарату під дією іншого. Якщо МПК комбінації антибіотиків дорівнює половині МПК кожного з них окремо, це означає, що препарати діють незалежно один від одного, а їх ефект підсумовується (адитивна дія). Якщо МПК комбінації антибіотиків менше, ніж МПК кожного з них окремо, препарати діють антагоністично (тобто послаблюють дію один одного). При порівнянні всіх (а не тільки однакових) комбінацій дворазових розведень антибіотиків можна побудувати так звані ізоболи (рис. 43.2). Якщо антибіотики діють синергічно, ізобола є увігнуту криву, якщо адитивно - пряму лінію, якщо антагоністично - опуклу криву. Для кожної точки ізоболи можна розрахувати індекс МПК - суму концентрацій, виражених в частках МПК. Для двох антимікробних засобів А і Б його розраховують таким чином:
Індекс МПК = МПК А в присутності Б / МПКА + МПК Б в присутності А / МПКБ
У разі адитивної дії індекс МПК дорівнює одиниці, при синергизме він менше 1, при антагонізмі - більше. На жаль, за допомогою цього методу можна виявити синергічний бактерицидний ефект, так як визначаються не МБК, а МПК.
Інший спосіб оцінки взаємодії препаратів полягає в побудові кривих, що описують динаміку загибелі мікроорганізмів. Культуру мікроорганізмів инкубируют в присутності обох антимікробних засобів і кожного з препаратів окремо. Для оцінки числа тих, що вижили мікроорганізмів її періодично пересівають. Про синергизме говорять в тому випадку, якщо число бактерій в середовищі, що містить комбінацію препаратів, як мінімум в 100 разів менше, ніж в середовищі, що містить найбільш активний з препаратів. Якщо число бактерій різниться менш ніж в 100 разів, говорять про индифферентном дії. Якщо ж число бактерій в присутності комбінації антимікробних засобів більше, ніж в присутності найбільш активного з них, препарати діють антагоністично.
Малюнок 43.2. Оцінка взаємодії антимікробних засобів.
Показання до комбінованої антимікробної терапії [ред]
Призначення декількох антимікробних засобів виправдано в наступних випадках: 1) при емпіричної терапії (збудник не відомий), 2) при лікуванні змішаних інфекцій, 3) при необхідності посилити антимікробну дію відносно певного збудника, 4) з метою попередження лікарської стійкості.
Емпірична терапія [ред]
Це найчастіший привід для призначення комбінації антимікробних засобів. Щоб правильно підібрати лікування, необхідно знати особливості інфекції, її найбільш ймовірних збудників, а також антимікробні спектри препаратів, які можуть застосовуватися в даній ситуації. Якщо стан хворого важкий, антимікробну терапія повинна бути спрямована проти всіх можливих збудників. Для цього часто доводиться призначати кілька препаратів. Наприклад, при пневмонії використовують цефуроксим в поєднанні з макролідами: перший активний щодо грамнегативних бактерій, а другі - в відношенні збудників атипових пневмоній, наприклад Mycoplasma pneumoniae. Але таке лікування не повинно бути занадто тривалим. У ньому немає необхідності, якщо збудник уточнено або з'ясувалося, що інфекція взагалі відсутня. Комбінована терапія недешева, збільшує ризик побічних ефектів, сприяє розвитку суперінфекції і відбору полірезистентних штамів. Невиправдане застосування комбінації антимікробних засобів буває обумовлено тим, що лікарі починають лікування до взяття матеріалу на посів або ж, отримавши дані про збудника і його чутливості, не змінюють схему лікування. Звичайно, відмовитися від терапії, що довела свою ефективність, може бути важко. Проте потрібно завжди прагнути призначати препарат з найбільш вузьким спектром дії і мінімальними побічними ефектами. Лікування змішаних інфекцій. Комбінована антимікробну терапія показана при змішаній інфекції, збудники якої чутливі до різних антимікробних засобів. Наприклад, абсцеси черевної порожнини, печінки і головного мозку, а також інфекції статевих органів часто бувають викликані змішаною аеробного і анаеробної мікрофлорою.
Посилення дії антимікробних засобів [ред]
Спільне застосування декількох антимікробних засобів може значно посилювати їх дію, хоча переваги комбінованого лікування перед монотерапією доведені лише для невеликого числа інфекцій.
In vitro пеніциліни діють синергічно з стрептоміцином або гентаміцином і щодо зеленящіх стрептококів. В експериментах на тваринах комбінація цих препаратів швидше знищувала збудників в вегетації на клапанах в порівнянні з монотерапією пенициллинами. За даними клінічних досліджень, при стрептококової ендокардиті двотижнева комбінована терапія настільки ж ефективна, як і чотиритижнева монотерапія пенициллинами. Крім того, пеніциліни та аміноглікозиди виявляють синергізм щодо Staphylococcus aureus (як in vitro, так і в експериментальних моделях in vivo). Наприклад, у деяких хворих з інфекційним ендокардитом тристулкового клапана, викликаним Staphylococcus aureus, ефективна двотижнева терапія тобраміцином або гентаміцином (в низьких дозах) в поєднанні з нафциллин, хоча зазвичай таким хворим призначають монотерапію нафциллин протягом 4-6 тижнів (Chambers etaL, 1988) .
Синергізм сульфаніламідів і інгібіторів дигідрофолатредуктази (наприклад, триметоприму) обумовлений блокадою послідовних етапів синтезу фолієвої кислоти. Комбінований препарат триметоприм / сульфаметоксазол активний відносно мікроорганізмів, стійких до сульфаніламідів. Його успішно застосовують при інфекціях сечових шляхів, пневмоцистної пневмонії, черевний тиф, дизентерія і не яких інфекціях, викликаних стійкими до ампіциліну штамами Haemophilus influenzae.
Попередження лікарської стійкості [ред]
Комбінована терапія перешкоджає відбору штамів, стійких до одного з препаратів. Якщо частота появи мутантів, стійких до одного антимікробному засобу, становить, наприклад, 10
7, а до іншого - 10
6, то ймовірність одночасного виникнення обох мутацій дорівнює добутку цих частот, тобто 10
Недоліки комбінованої терапії [ред]
До них відносяться підвищення ризику побічних ефектів, поява полірезистентних штамів і висока вартість. Крім того, як вже було зазначено, бактеріостатичні і бактерицидні препарати можуть діяти антагоністично. Клінічне значення антагонізму антимікробних засобів залишається неясним. Хоча in vitro він спостерігається досить часто, in vivo випадки антагонізму рідкісні. Найбільш яскравий приклад такого антагонізму-лікування пневмококової менінгіту.
У 1951 р Леппер і Даулинг помітили, що при лікуванні пневмококової менінгіту пеніциліном летальність склала 21%, а при одночасному призначенні хпортетрацікліна вона збільшилася до 79% (Lepper and Dowling, 1951). Пізніше ці дані були підтверджуючого іншими дослідниками, які виявили збільшення летальності бактеріального менінгіту у дітей з 4,3 до 10,5% при комбінованої терапії ампіциліном, хлорамфеніколом і стрептоміцином в порівнянні з монотерапією ампіциліном (Mathies at al. 1967).
Антагонізм виникає тільки в тому випадку, якщо обидва препарати активні щодо даного мікроорганізму, і в більшості випадків не грає скільки-небудь помітної ролі. Незважаючи на те що комбінація бактериостатического і бактерицидного препарату зазвичай дає лише бактеріостатичний ефект, лікування в більшості випадків все одно буде успішним завдяки дії захисних механізмів. Якщо ж ці механізми не спрацьовують і для лікування інфекції необхідно бактерицидну дію (наприклад, при менінгіті, ендокардиті, у хворих з нейтропенією при інфекціях, викликаних грамнегативними бактеріями), ефективність антимікробної терапії знижується.