Лікарська алергія (ЛА) - підвищена чутливість до лікарські-тиментом засобів, обумовлена імунними механізмами як гумо-рального (1§Е, 1М, 1§С), так і клітинного типу. Псевдоаллергические реакції клінічно нагадують справжню алергію на лікарські засоби, при цьому виявляють чіткий зв'язок з прийомом препаратів, проте розвиток таких реакцій відбувається без участі імунних механізмів.
• Фармакологічна побічна дія.
• Токсичні побічні дії, обумовлені передозуванням препаратів, токсичними реакціями при порушеннях екскреторних функцій організму, накопиченням лікарських засобів і їх Метабо-літів, посиленням всмоктування препаратів, місцевоподразнювальним дей-наслідком, а також реакціями, що виникають внаслідок неправильно обраного шляху введення лікарського засоби.
• Побічні дії, зумовлені порушеннями в імунній систе-ме: алергічні реакції негайного, сповільненого типу, Ауто-мунние, Імунокомплексні реакції і т.п.
• Псевдоаллергические реакції на лікарські засоби.
• Канцерогенну дію лікарських засобів.
• Тератогенна дію лікарських засобів.
• Мутагенний дію лікарських засобів.
• Лікарська залежність: токсикоманія, синдром відміни, психоло-гическая залежність.
• Лікарська дію на екологію мікроорганізмів: дисбактеріоз, кандидоз, резистентність.
• Лікарська дію на основні обмінні процеси в організмі.
• Побічні реакції та ускладнення, викликані взаємодією лікарські-дарських засобів в організмі, хімія, фармакологія несовме-Стімость.
• Побічні реакції та ускладнення змішаного генезу.
• Побічні дії препаратів, обумовлені факторами зовнішнього середовища: харчовим режимом, кліматом, екологією і т.п.
Відмінності істинних алергічних реакцій на лікарські засоби від інших небажаних побічних реакцій
На відміну від перерахованих побічних ефектів лікарських засобів справжня ЛА має ряд особливостей:
• алергічні реакції на лікарські засоби клінічно відрізняючи-ються від фармакологічної дії самих препаратів;
• алергічні реакції можуть виникнути в результаті прийому лікарські-ного засобу в мінімальній дозі;
• характерна наявність періоду сенсибілізації (3-7 діб при гіперчув-ствительности негайного типу і від 2-3 тижнів до 2-3 міс при ГЗТ), виняток становить «прихована сенсибілізація»;
• справжня ЛА проявляється при повторному використанні лікарських-ного засобу;
• реакції можуть відтворюватися при введенні препаратів різних груп, що мають спільні хімічні та алергенні властивості;
• клінічна картина ЛА проявляється у вигляді класичних симптомів алергічного захворювання (кропив'янка, ангиоотек, бронхоспазм та ін. Аж до розвитку АШ);
• характерна наростаюча тяжкість алергічних реакцій при повтор-них введениях того ж лікарського засобу.
Класифікація лікарської алергії
Класифікація лікарської гіперчутливості
• Неалергічна лікарська гіперчутливість.
Крім запропонованої вище класифікації лікарської гіпер-чутливості, зберігає своє значення й інша класифікація ЛА, згідно з якою виділяють:
* Справжню Л А (імунологічно опосередкована);
# 10070; псевдоалергічну ЛА.
За механізмом розвитку справжня ЛА може бути:
• ^ залежної (1-й тип);
Фактори ризику розвитку ЛА
• Природа лікарського засобу (високоаллергенпимі є макро- молекулярні речовини: інсулін, гетерологічние сироватки та ін.).
• Спосіб введення лікарського засобу: внутрішньовенне введення рідше обумовлює сенсибілізацію, але частіше викликає алергічні реакції у раніше сенсибілізованих осіб.
• Схема призначення лікарських засобів: переривчасті курси лікування з короткими інтервалами частіше викликають ЛА.
• Використання депо-препаратів (інсулін, біцилін).
• Призначення високих доз лікарських засобів.
• Вік: діти менше схильні до розвитку сенсибілізації до лікарських-ним засобів, але алергічні реакції у них протікають важче.
• Пол: частіше ЛА виникає у жінок.
• Генетичні чинники: виділяють деякі генетичні маркери Л А (антигени Н1А-БК4 і НЬА-В 13) або стійкості до неї (антигени НЬА-БС ^ Ш і НЛА-В12).
• Наявність лікарської та інших видів алергії в анамнезі (пере-хресні алергічні реакції).
• Супутні захворювання: алергія на латекс у хворих з 5рта ЬфАа, на НПЗЗ при БА, на пеніцилін при грибкових захворюваннях шкіри; підвищена частота ЛА у хворих на муковісцидоз і пацієнтів з імунодефіцитами різної етіології (вроджені иммунодефи-ціти і ВІЛ-інфекція).
Важливо ідентифікувати кофактор, що впливають на перебіг реакцій гіперчутливості до лікарських засобів, такі, як:
• лікування глюкокортикоїдами, блокаторами ^ рецепторів гістаміну, імуносупресивними препаратами;
• конкуруюча харчова нестерпність;
• активація супутніх захворювань;
• метаболізм лікарських засобів і їх взаємодія.
У багатьох випадках ідентифікувати лікарські засоби, викликавши-шие реакції, неможливо, так як причиною може бути не саме лікарські-ного засіб, а гаптени, метаболіти, консерванти та ін.
У клінічній практиці слід враховувати можливість перехресних алергічних реакцій на препарати, що володіють подібними антиген-ними властивостями. Це особливо важливо при множинної лікарської непереносимості (табл. 12-17).
Таблиця 12-17. Перехресно-реагуючі лікарські засоби (Пицкій В.І. та ін. 1984, з доповненнями)
Лікарські препарати, що мають спільні детермінанти.
Пеніциліни (природні і напівсинтетичні).
Дюрантную пеніциліни: біцилін, екстенціллін * А, ретарпен * (бензаті- на бензилпенициллин).
Карбапенеми (виняток - азтреонаму монобактам ^) - тієнаміцину (іміпенем входить до складу Ластінему *).
Цефалоспорини: кефзол® *, клафоран * (цефотаксим), роцефін * (цефтрі- аксон) і ін.
Сульфаніламіди та препарати, що їх містять: бактрим * (ко-тримоксазол), бісептол *, інгаліпт *, мазі: левосин *, сунореф * та ін. Цукрознижувальні: манініл * (глібенкламід), глюренорм * (гликвидон), букарбан® * і ін .
Діуретики, що містять сульфамідної групу: фуросемід, кристепін * (дігідроерготоксін + клопамід + резерпін), Тенорик * (атенолол + хлорта- Лідон), теноретік * (атенолол + хпорталідон) і ін.
Діуретики: гіпотіазид * (гідрохлортіазид), бутізід ^, комбі-вані препарати - триампур, енап-Н *, трірезід® і ін.
Інгібітори карбоангідрази (діакарб *)
Алергічний контактний дерматит, висипи та інші неуртікарние шкірні реакції, запальні ураження неко-торих органів, фіксована еритема, вузлувата еритема
Існують дві концепції лікарського розпізнавання: гаптен- / про- гаптенового і Р-1-концепції (англ. Ркагтасо1о% ка1 тТегесІоп ТТК ттіпе гесерХогв). Багато років превалює гаптенового концепція, згідно з якою відбувається ковалентное зв'язування лікарських засобів з молекулами-носіями, що призводить до стимуляції імунної системи зазначеним шляхом. У моделі прогаптена головну роль відводять продуктам метаболізму препаратів. Однак в цій гіпотезі залишається багато питань: зокрема, яка антигенность препаратів з невідомим метаболізмом або позитивні шкірні тести з лікарськими засобами, метабо- лізуючого в печінці? Згідно з концепцією Р-1, лікарські середовищ-ства безпосередньо стимулюють клони специфічних Т-клітин, зв'язуючись з їх ТСК. Особливість таких взаємодій препаратів з імунними
клітинами полягає в лабільності зв'язування, залученні АПК. Таким чином, антигенность лікарських засобів може бути результатом або їх хімічних особливостей в разі гаптен-пептидних взаємодій, або структурних особливостей при прямій взаємодії препарату з рецепторами Т-клітин.
Гаптенового теорія може пояснити деякі типи алергічних реакцій на лікарські препарати. Р-1-концепція імунного взаємо-дії з рецепторами в основному підходить для пояснення плямисто-папульозні висипань.
Ці дані є основою для субклассіфікаціі реакцій IV типу відповідно до залученням різних ефекторних клітин: моно-цитов, Т-лімфоцитів, еозинофілів і нейтрофілів. Концепція Р-1 об'єк-ясняет гетерогенність клінічних проявів, розвиток алергії без попередньої сенсибілізації. Таке жізнеугрожающих захворювання, як токсичний епідермальний некроліз, характеризується шкірними проявами, залученням слизових тканин, лихоманкою, слабкістю. Визначення важких шкірних реакцій базується на типі і характері шкірних порушень.
На відміну від справжньої ЛА в основі псевдоаллергических реакцій лежить вивільнення гістаміну з опасистих клітин і базофілів, обумовлюються ленне наступними механізмами:
• прямим неспецифічним вивільненням гістаміну (можливо, при введенні плазмозамінників, рентгеноконтрастних речовин, ане-стетіков, міорелаксантів, вітамінів групи В, йод і бромсодержа-щих препаратів і ін.);
• порушенням метаболізму арахідонової кислоти (при введенні НПЗЗ);
• порушенням механізмів інактивації гістаміну і підвищенням содер-жания його в тканинах при захворюваннях печінки і нирок;
• неспецифічної активацією комплементу за класичним і аль-тернатівному шляху. Накопичення СЗа, С5а, С4а і інших компонентів може призвести до дегрануляції огрядних клітин (наприклад, в осередках хронічної інфекції). Дія лікарських засобів в цьому слу-чаї не є вирішальним.
З клінічної точки зору важливо виділити лікарські засоби, найбільш часто викликають справжню алергію, і кошти, частіше за інших стають причиною неаллергической гіперчутливості. Слід врахувати, що на один і той же препарат у різних пацієнтів можуть розвивати-ся як справжні, так і псевдоалергічні реакції.
Лікарські засоби, що найчастіше викликають аллергіч-ські і псевдоалергічні реакції
• анафілаксія частіше викликають (3-лактамні антибіотики, аллер-генні екстракти, гетерогенні сироватки, НПЗЗ, анестетики, инсу-лін, вакцини, стрептокіназа, хімопапаіном, аспарагиназа, латекс.
• Анафілактоїдні реакції часто індукуються рентгеноконтраст-ними речовинами, ацетилсаліциловою кислотою, НПЗЗ, засобами для наркозу (новокаїн, лідокаїн), міорелаксантами, протаміну сульфатом (антикоагулянт), ципрофлоксацином, ванкоміцином, хлортетраціклі- ном, алкалоїдами (атропін, папаверин та ін.), кровезаменителями (поліглкжін * та ін.), но-шпой, полимиксином, опіатами (кодеїн, фен-таніл і ін.), вітамінами (Вг В2, В6, В12), тетрациклінами.
Фактори, що сприяють розвитку псевдоаллергии:
• наявність хронічних запальних захворювань органів харчових-ренію;
• множинні осередки інфекцій (гайморит, бронхіт, пневмонія);
• обмінні порушення (цукровий діабет);
• використання препарату в дозі, що не відповідає масі тіла;
»Введення несумісних лікарських засобів одночасно.
Для проведення адекватного лікування важливо диференціювати істин-ву і псевдоаллегію (табл. 12-19).
Таблиця 12-19. Диференціальна діагностика істинної лікарської алергії і псевдоаллергии
Алергічний гастроентероколіт (блювота, що виникає від декількох хвилин до 6 годин після прийому лікарські-дарських засобів, часто вперта; колікообразние болю в животі інтенсивного характеру; діарея, стілець зі склоподібної слизом; в калі - еозинофіли, метеоризм)
ПИРАЗОЛОНА, сульфасапазін, парацетамол, нейролептики фено- тіазинових ряду (хлорпромазин), препарати солей золота, вапьпроати [вальпроєва кислота (депакин *)
Ізоніазид, метилдопа, галотан
Хронічний активний гепатит
Холестатичнажовтуха (особ-ності: клінічні прояви і зміни лабораторних показате-лей - апанінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, Тімо-ловой проби та інших; зникають після відміни причинно-значущих препаратів)
Органи мочевиделі-котельної системи
Гострий інтерстиціальний нефрит
Нестероїдні протівовоспалітель-ні кошти, антибіотики пеніціл-линів ряду і ін.
Нефротичний синдром (прогноз сприятливий при скасуванні пре-Параті)
Препарати золота, триметадион