Малин Д.І.
Більшість психічно хворих отримують комбіновану психофармакотерапию. Одночасне використання психотропних засобів різних груп і класів дозволяє ефективно впливати на різні види психічних порушень у хворих зі складною полиморфной симптоматикою і домагатися клінічного поліпшення у випадках резистентності до монотерапії будь-яким одним препаратом. Однак не у всіх випадках одночасне призначення великої кількості психотропних засобів буває клінічно виправданим. Психічно хворим з супутньою соматичною патологією психотропні засоби призначають в комбінації з іншими лікарськими препаратами, застосовуваними при лікуванні різних соматичних захворювань.
При спільному призначенні декількох фармакологічних засобів слід враховувати лікарські взаємодії препаратів. Встановлено, що при призначенні 1-5 препаратів побічні ефекти, пов'язані з їх застосуванням, спостерігаються у 4% хворих. При одночасному застосуванні 16-20 медикаментів ускладнення спостерігаються у 54% хворих.
Під взаємодією лікарських препаратів маються на увазі такі явища, коли одночасне призначення двох або більше лікарських речовин дає ефект, що відрізняється від ефекту, що спостерігається при застосуванні кожного з них окремо. Результатом взаємодії лікарських речовин частіше є зміна інтенсивності ефекту препаратів, рідше спостерігаються якісні зміни в їх дії.
Розрізняють різні види лікарських взаємодій на клінічному рівні. Якщо при поєднанні двох препаратів дію їх дорівнює сумі ефектів, що викликаються кожним з препаратів окремо, говорять про сумації, або адиктивне синергизме (ЕфАБ = ЕФА + ЕфБ). Наприклад, при призначенні нейролептиків, антидепресантів, транквілізаторів, антигістамінних засобів спостерігається сумація їх седативного дії і збільшується пригнічуючий вплив на ЦНС.
Якщо в результаті взаємодії лікарських речовин спостерігається значне посилення ефективності одного з них під впливом іншого і кінцеве дію препарату перевищує суму ефектів, що викликаються кожним препаратом окремо, говорять про потенціювання, або супрааддіктівном синергизме (ЕфАБ> ЕФА + ЕфБ). Прикладом супрааддіктівного синергізму є посилення нейролептиками (аміназін, дроперидол) і транквілізаторами (диазепамом, феназепамом) дії місцевих і центральних анестетиків і м'язовихрелаксантів, в зв'язку з чим ці психотропні засоби використовуються для премедикації перед проведенням наркозу.
Якщо при одночасному застосуванні препаратів дію одного з них під впливом іншого зменшується або усувається повністю, кажуть про антагонізм, при цьому сумарний ефект стає менше суми ефектів кожного препарату окремо (ЕфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.
Таблиця 1. Ферменти цитохрому P-450 і метаболізм деяких лікарських препаратів
Збільшення під впливом бензодіазепінів нервово-м'язової блокади
Інші лікарські препарати можуть впливати на механізми розподілу і зв'язування психотропних засобів з білками плазми крові.
Багато психотропні засоби, потрапляючи в кров, зворотно зв'язуються з білками. У пов'язаному з білками вигляді препарати не активні і не надають фармакологічної дії. Лікарські препарати можуть зв'язуватися з різними білками, але найбільш часто з альбуміном, у якого є не менше 10 ділянок з різним аффинитетом до різних препаратів. При порушенні зв'язування препарату з альбуміном збільшується його вільна, активна форма в крові і посилюються терапевтичну дію і побічні ефекти. Наприклад, саліцилати можуть підвищувати концентрацію трициклічних антидепресантів у крові через негативного зв'язування з білками крові.
Дія психотропних засобів може істотно залежати від їх виділення з організму. Відзначено, що тетурам може зменшувати виділення хлордиазепоксида (еленіум). Фенотіазини стимулюють екскрецію солей літію, фенобарбітал збільшує екскрецію аміназину.
В останні роки важливе значення в механізмах лікарських взаємодій психотропних засобів відводиться процесам біотрансформації препаратів в печінці за участю ферментів мікросомального окислення цитохромів Р-450.
Ксенобіотики і багато лікарських речовин, в тому числі і психотропні препарати, піддаються метаболізму в результаті мікросомального окислення, зв'язуючись з цитохромами Р-450. Ці цитохроми є первинними компонентами в окислювальному ферментної системі. Подальше окислення лікарських препаратів відбувається під впливом оксидази і редуктази за участю НАДФ і молекулярного кисню. Різні лікарські засоби можуть підвищувати або знижувати активність ферментів, а деякі навіть їх руйнують. При одночасному призначенні психотропних засобів з індукторами ферментів (барбітурати, рифампіцин, ізоніазид, карбамазепін, фенітоїн) їх метаболізм прискорюється, що призводить до зниження ефективності психофармакотерапії. Нікотин підсилює биотрансформацию більшості лікарських препаратів, в тому числі і психотропних засобів, що призводить до зниження їх концентрації в плазмі крові. Тому у курців ефективність психофармакотерапії помітно знижується, а для досягнення бажаного ефекту може знадобитися збільшення дози препаратів, що приймаються. Найбільш небезпечним є одночасний прийом алкоголю і психотропних засобів - нейролептиків, антидепресантів, транквілізаторів, гипнотиков. Алкоголь підсилює пригнічуючий вплив психотропних засобів на ЦНС, викликаючи розвиток важких побічних ефектів і ускладнень з порушенням свідомості, розладом дихання і кровообігу. Одночасно самі психотропні засоби підсилюють токсичну дію алкоголю на центральну нервову систему. При прийомі алкоголю і трициклічнихантидепресантів відзначена поява екстрапірамідних розладів - порушень, не властивих цьому класу психотропних засобів.
При поєднанні з інгібіторами мікросомальних печінкових ферментів (циметидином, хінідином, еритроміцином та іншими макролідами), навпаки, метаболізм психотропних засобів сповільнюється, що призводить до посилення терапевтичної дії препаратів, при якому можуть з'являтися їх побічні ефекти. Наприклад, вальпроат натрію за рахунок інгібуючої впливу на ферменти мікросомального окислення може призводити до підвищення вмісту в плазмі крові деяких антидепресантів. Неспецифічний інгібітор печінкових ферментів циметидин призводить до підвищення концентрації ряду психотропних препаратів в плазмі крові при їх спільному призначенні. Взаємодії, що призводять до підвищення концентрації препарату в плазмі крові, мають важливе значення для лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом при близькості терапевтичного і токсичної рівнів концентрації в плазмі крові. З психотропних засобів до препаратів з вузьким терапевтичним індексом відносяться трициклічніантидепресанти, солі літію і вальпроєвоїкислоти, карбамазепін.
Різні препарати піддаються біотрансформації за участю різних ізоферментів цитохрому Р-450 (табл. 1). Пригнічення біотрансформації одного лікарського речовини іншим в результаті конкурентного гальмування ферментів печінки можливо в тих випадках, коли в метаболізмі обох речовин беруть участь одні й ті ж ферменти. Так, при спільному призначенні кодеїну і хінідину (обидва препарати метаболізуються сімейством ізоферменту цитохрому Р-4502D6) зникає знеболюючий ефект кодеїну в результаті порушення його метаболізму і перетворення в морфін. Відзначено підвищення з цієї ж причини рівня имипрамина, дезипраміну і карбамазепіну при їх спільному призначенні з флуоксетином. Нейролептик клозапин (азалептин, лепонекс) імовірно є субстратом для цитохрому Р-450IА2. При спільному призначенні клозапіну з флувоксаміном, що метаболізується за допомогою цього ж ізоферменту, підвищується концентрація клозапіну в плазмі крові.
З метою профілактики небажаних лікарських взаємодій слід уникати одночасного призначення коштів, що піддаються біотрансформації одним і тим же ферментом родини цитохромів Р-450. Інформація про те, які препарати є субстратами та інгібіторами ізоферментів цитохрому Р-450, може допомогти лікарям передбачати можливі несприятливі лікарські взаємодії, попередити небажані побічні ефекти і вибрати оптимальну терапевтичну тактику. Тому в останні роки The United States Food and Drug Administration (FDA) вимагають від виробників ліків вказувати, які основні ізоферменти цитохрому Р-450 беруть участь в метаболізмі нового препарату.
Психотропні препарати можуть взаємодіяти між собою і з іншими препаратами на рівні рецепторів або нейромедіаторів. При цьому биотрансформация лікарських засобів не змінюється. Подібного роду взаємодії називають фармакодинамическими.
Прикладом фармакодинамічної взаємодії і конкурентного впливу на рецептори є поєднання нейролептиків похіднихфенотіазину і трициклічнихантидепресантів з центральними a2-адреноміметиками (клофелін, допегит), в результаті чого зменшується гіпотензивний ефект останніх. Іншим прикладом є посилення вираженості центральних і периферичних холинолитических ефектів при поєднанні нейролептиків та трициклічних антидепресантів. Як приклад впливу на медіатори можна привести розвиток артеріальної гіпертензії та інших побічних явищ при призначенні трициклічних антидепресантів і адреномиметиков з антидепресантами - інгібіторами моноаміноксидази (МАО). Відомо, що фармакодинамічні взаємодії з'являються тоді, коли механізм дії одного препарату перетинається з механізмом дії іншого. Тому чим більше число рецепторів і нейромедіаторних систем, на які впливає препарат, тим вище ймовірність фармакодинамічної взаємодії. Так, завдяки вибірковості фармакологічного дії інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, циталопрам) менше взаємодіють на фармакодинамічну рівні, ніж трициклічні антидепресанти та інгібітори МАО.
Необоротні інгібітори МАО несумісні з більшістю психотропних препаратів. Щоб уникнути розвитку тірамінових реакцій незворотні інгібітори МАО не можна призначати з деякими харчовими продуктами, що містять тирамін. При їх застосуванні повинна дотримуватися особлива дієта, яка виключає з харчового раціону копченості, сир, кефір, сметану, кава, шоколад, дріжджі, бобові, пиво, червоне вино, консервовані фініки, банани, авокадо, яловичу і курячу печінку. Існують також фізико-хімічні та хімічні взаємодії, які можуть відбуватися як в організмі людини, так і поза ним: у шприці або в системі для інфузій, в результаті цих взаємодій утворюються сполуки, які мають або не володіють біологічною активністю.