Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 сР, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат.
Склад оболонки: гіпромелоза 15 сР, макрогол 3350, титану діоксид, заліза оксид червоний.
28 шт. - блістери (4) - пачки картонні.
Протипухлинний препарат. інгібітор тирозинкінази
Протипухлинний препарат. Сорафеніб є мультікіназним інгібітором. Зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro.
Показано, що сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (з-CRAF, BRAF і мутантних BRAF) та кінази, розташовані на поверхні клітини (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR- # 946 ;). Вважають, що деякі з цих кіназ задіяні в сигнальних системах пухлинної клітини, в процесах ангіогенезу і апоптозу. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини при печінково-клітинному раку і нирково-клітинному раку у людини.
При призначенні препарату всередину в дозах, що перевищують 400 мг 2 рази / добу, середні Cmax і AUC збільшуються не пропорційно.
Прийом повторних доз сорафеніба протягом 7 днів приводив до 2.5 -7-кратного збільшення накопичення в порівнянні з прийомом одноразової дози.
Css сорафеніба в плазмі крові досягаються протягом 7 діб, ставлення Cmax до Cmin складає менше 2.
Зв'язування з білками плазми крові - 99.5%.
Метаболізм і виведення
Метаболізм сорафеніба здійснюється, головним чином, в печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронізації, опосередкованого UGT1A9.
Кон'югати сорафеніба можуть розщеплюватися в шлунково-кишковому тракті завдяки активності бактеріальної глюкуронідази, що дозволяє реабсорбироваться некон'югірованная активної речовини. Одночасне застосування неоміцину впливає на цей процес, зменшуючи середню біодоступність сорафеніба до 54%.
При досягненні рівноважного стану на сорафеніб доводиться приблизно 70-85%. Ідентифіковано 8 метаболітів сорафеніба, 5 з них виявлені в плазмі. Основний циркулюючий в плазмі метаболіт сорафеніба - піридин N-оксид володіє in vitro активністю, подібною з активністю сорафеніба, і становить приблизно 9-16%.
Після прийому всередину сорафеніба в дозі 100 мг протягом 14 днів виводиться 96% від уведеної дози, 77% виводиться з калом, 19% - з сечею у формі глюкуронідів. Незмінений сорафеніб, в кількості 51% від призначеної дози, визначається в калі.
T1 / 2 сорафеніба становить приблизно 25-48 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Аналіз демографічних даних свідчить про те, що корекції дози препарату залежно від віку чи статі не потрібно.
Дані з фармакокінетики препарату у дітей відсутні.
Фармакокінетику сорафеніба вивчали після призначення препарату в одноразовій дозі 400 мг у хворих з нормальною функцією нирок і у хворих з нирковою недостатністю легкого (КК 50-80 мл / хв), середньої (КК від 30 до
Рекомендації по корекції доз сорафеніба
1 ступінь шкірної токсичності
оніміння, дизестезия, парестезія, безболісна набряклість, еритема або відчуття дискомфорту в руках або ногах, які не перешкоджають нормальній активності пацієнта
Лікування продовжують із застосуванням місцевої симптоматичної терапії
2 ступінь шкірної токсичності
еритема і набряклість рук або ніг, що супроводжуються болем і / або відчуття дискомфорту, які обмежують нормальну активність пацієнта
При першому виникненні
Лікування продовжують з використанням Нексавара в зменшеній дозі (400 мг / сут на 28 днів) і з застосуванням місцевої симптоматичної терапії.
У разі відсутності поліпшення протягом 7 днів див. Нижче.
Якщо після зниження дози рівень токсичності повертається до 0-1 ступеня, через 28 днів дозу сорафеніба збільшують до повної дози
Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів
Призупинити терапію Нексаваром до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності.
При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг / добу щоденно
2-й або 3-й епізод розвитку шкірної токсичності
Призупинити терапію Нексаваром до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності.
При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг / добу щоденно
При 4-му епізоді розвитку шкірної токсичності
Терапію Нексаваром слід припинити.
Рішення про скасування терапії Сорафеніб має грунтуватися на клінічній оцінці стану хворого і його перевагах
3 ступінь шкірної токсичності
волога десквамація, виразки, пухирі, виражена біль в руках або ногах, виражений дискомфорт, що не дозволяють пацієнтові виконувати свої професійні обов'язки або обслуговувати себе
При першому виникненні
Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності).
Негайно призначити місцеву симптоматичну терапію. При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг / добу щоденно. Якщо після зниження дози рівень токсичності повертається до 0-1 ступеня, через 28 днів дозу сорафеніба збільшують до повної дози
При 2-му епізоді розвитку шкірної токсичності
Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності).
Негайно призначити місцеву симптоматичну терапію. При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг / добу щоденно
При 3-му епізоді розвитку шкірної токсичності
Терапію Нексаваром слід припинити.
Рішення про скасування терапії Сорафеніб має грунтуватися на клінічній оцінці стану хворого і його перевагах
Корекції дози залежно від віку пацієнта (старше 65 років), статі або маси тіла не потрібно.
У хворих з порушенням функції печінки класів А і В за шкалою Чайлд-П'ю корекції дози препарату не потрібна. Використання сорафеніба у хворих з порушенням функції печінки класу С за шкалою Чайлд-П'ю не вивчено.
При легких, помірних або тяжких порушеннях функції нирок (без гемодіалізу) корекції дози сорафеніба не потрібно. Використання сорафеніба у хворих, які перебувають на гемодіалізі, не вивчено.
У пацієнтів з ризиком виникнення порушення функції нирок необхідно моніторувати водно-електролітний баланс.
Перераховані нижче небажані явища, відмічені при застосуванні Нексавара, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часто (≥1 / 10), часто (від ≥1 / 100 до 2) і карбоплатин (AUC = 6) спільно з Сорафеніб ( ≤ 400 мг 2 рази / добу), з 3-денними інтервалами в прийомі сорафеніба до і після призначення паклітакселу і карбоплатин, не робило ніякого істотного впливу на фармакокінетику паклітакселу.
Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг / м 2 1 раз на 3 тижні) і карбоплатин (AUC = 6) з Сорафеніб (по 400 мг 2 рази / добу без перерви в застосуванні сорафеніба) призводило до збільшення експозиції сорафеніба на 35%. паклітакселу - на 29% і 6-ОН похідного паклітакселу - на 50%. Фармакокінетика карбоплатина залишалася незмінною.
Ці дані показують, що немає необхідності коригувати дозування при застосуванні паклітакселу і карбоплатину разом з Сорафеніб з 3-денними інтервалами в прийомі сорафеніба. Залишається невідомим клінічне значення невеликого збільшення експозиції сорафеніба і паклітакселу при одночасному застосуванні з Сорафеніб без перерви в його застосуванні.
Одночасне застосування капецитабіну (по 750-1050 мг / м 2 з 1 по 14 дні через кожен 21 день) і сорафеніба (по 200 або 400 мг 2 рази / добу без перерв у прийомі) не приводило до істотних змін в експозиції сорафеніба. Однак експозиція капецитабіну збільшувалася на 15-50%, а експозиція 5-фторурацилу (метаболіт капецитабіну) зростала на 0-52%. Залишається невідомим клінічне значення цього невеликого або помірного збільшення в експозиції капецитабіну і 5-фторурацилу при одночасному прийомі сорафеніба.
Одночасне призначення сорафеніба і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафеніба і іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 в подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUCSN-38 на 67-120% і збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення даних спостережень не відомо.
Одночасне застосування доцетакселу (по 75 або 100 мг / м 2 одноразово через кожен 21 день) і сорафеніба (200 або 400 мг 2 рази / добу з 2-го по 19-й день протягом 21-денного циклу) з 3-х денними інтервалами до і після призначення доцетаксела супроводжується збільшенням AUC і Cmax доцетаксела відповідно на 36-80% і 16-32%. При одночасному призначенні сорафеніба і доцетаксела слід дотримуватися обережності.
Одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафеніба, приводячи до зниження експозиції сорафеніба. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафеніба знижувалася до 54%. Клінічна значущість цих даних не відома. Вплив інших антибіотиків не вивчалося, але буде, ймовірно, залежатиме від здатності знижувати активність глюкуронідази.
Лікування Сорафеніб слід проводити під наглядом фахівця, що має досвід застосування протипухлинних препаратів.
Під час терапії Сорафеніб необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу і тромбоцити).
Найбільш частими небажаними реакціями при прийомі сорафеніба були шкірні реакції на кінцівках (долонно-підошовна еритродизестезія) і висип. У більшості випадків вони були 1 і 2 ступеня тяжкості і виявлялися, головним чином, протягом перших 6 тижнів лікування. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеві препарати з симптоматичним дією. При необхідності тимчасово припиняють лікування і / або змінюють дози сорафеніба або, у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію Сорафеніб скасовують.
У пацієнтів, які отримували лікування Сорафеніб, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування Сорафеніб слід регулярно контролювати артеріальний тиск і при необхідності коректувати його підвищення антигіпертензивної терапією. У випадках розвитку на тяжке або стійке артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування Сорафеніб.
Сорафеніб може привести до збільшення ризику кровотеч. Важкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якого кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування Сорафеніб. При спільному призначенні варфарину і сорафеніба у деяких пацієнтів відзначалися рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення MHO. При спільному призначенні варфарину і сорафеніба необхідно регулярне визначення протромбінового часу, MHO, клінічних ознак кровоточивості.
У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії Сорафеніб з позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення прийому сорафеніба після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії Сорафеніб після хірургічних втручань повинно грунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.
При виникненні ішемії і / або інфаркту міокарда слід тимчасово або постійно припинити терапію Сорафеніб.
Прорив ШКТ зустрічається нечасто і описано менш ніж у 1% хворих, які отримували сорафеніб. У деяких випадках ці події не були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прориву ШКТ лікування Сорафеніб слід скасувати.
Немає ніяких даних про лікування Сорафеніб хворих з важким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю). Оскільки сорафеніб виводиться головним чином печінкою, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки можливе посилення дії препарату.
З обережністю призначають сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються / виводяться переважно з участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).
При одночасному призначенні сорафеніба і доцетаксела слід дотримуватися обережності.
Використання в педіатрії
Безпека і ефективність призначення сорафеніба у дітей не встановлена.
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ° С.