Дана інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію в якості медичних рад чи рекомендацій.
Лікування саркоїдозу: більше питань, ніж відповідей
Олександр Андрійович Візель
Кафедра фтизиопульмонологии Казанського медичного університету МОЗ РФ
Марина Елісовна Гурилева
Кафедра біомедичної етики та медичного права з курсом історії медицини Казанського медичного університету МОЗ РФ
Третій вік лікарі докладають зусиль, щоб зрозуміти сутність хвороби, яку норвезький дерматолог Цезар Бек назвав саркоїдоз. Ми знаємо, що це бесказеозний гранулематоз, можемо з високою часткою ймовірності розпізнати його при рентгенівському обстеженні, непогано вивчили синдром Лефгрена ... Однак ми не знаємо, чим спричиняється це захворювання, тому всі лікувальні впливу спрямовані на слідство, а не на причину. У такій ситуації будь-який лікарський або інше лікарське вплив має перш за все керуватися принципом "не нашкодь". Тому необхідно визначити, де і коли слід лікувати хворих саркоїдоз.
Якщо лідируюча роль фтизіатричної служби в ранньому виявленні внутригрудного саркоїдозу повинна зберегти своє значення, то перебування цих хворих в протитуберкульозних стаціонарах слід переглянути. Щонайменше негуманно лікувати хворого без туберкульозу гормонами і цитостатиками в одній клініці з хворими, з мокротиння яких у 30-50% випадків висіваються стійкі до протитуберкульозних препаратів мікобактерії. У протитуберкульозних закладах хворим саркоїдоз з превентивної або диференційно-діагностичною метою часто призначають туберкулостатікамі, що створює нові проблеми.
Якщо фтизіатр хоче захистити себе від позову з боку хворого, то йому слід заручитися поінформованим згодою пацієнта, в якому чітко сформульований ризик зараження туберкульозом.
Досить давно фтизіопедіатра запропонували вести облік хворих саркоїдоз дітей в протитуберкульозних диспансерах в період диференціальної діагностики (по 0-й групі обліку), а потім спостерігати у дільничного педіатра, проводячи повторні курси лікування в умовах дитячих стаціонарів [6]. Пропонується також скасувати 8_ю групу диспансерного обліку в протитуберкульозних закладах, а відомості про хворих саркоїдоз передати в поліклініку за місцем проживання [10].
Питання це залишається відкритим, реально ж частина хворих як і раніше знаходиться під патронажем фтизіатрів і разом з преднізолоном отримує ізоніазид, а інша частина спостерігається в пульмонологічних центрах або інститутах. Наш досвід показує доцільність спостереження хворих в багатопрофільних діагностичних центрах, де протягом 2-3 днів в умовах денних стаціонарів можуть бути проведені всі необхідні неінвазивні дослідження. Цитологічну і гістологічну верифікацію діагнозу найкраще проводити в торакальних відділеннях онкологічних диспансерів.
Пульмонологические відділення в сучасних умовах нерідко заповнені хворими з важкими деструктивними пневмоніями, і перебування там неінфекційних хворих не менш небезпечно, ніж в протитуберкульозних закладах.
Лікування хворих саркоїдоз, на наш погляд, краще проводити в амбулаторних умовах, сконцентрувавши цих хворих в регіональних (обласних, крайових, республіканських) центрах під спостереженням 1-2 фахівців на регіон. У виняткових випадках (менше 10%) хворих слід госпіталізувати в спеціалізовані відділення: при нейросаркоідозе - в неврологічне, при кардіосаркоідозе - в кардіологічне, при нефросаркоідозе - в нефрологическое і т.д. Цим хворим потрібні висококваліфікована допомога і дорогі методи моніторингу, якими володіють тільки такі "органні" фахівці. Так, ми спостерігали 3 хворих з саркоїдоз серця, яким проводилося моніторування по Холтеру, і підлітка з нейросаркоідозе, якого лікували в нейрохірургічному відділенні під контролем магнітно_резонансной томографії (МРТ) головного мозку. При цьому фтізіопульмонологіі, постійно займається саркоїдоз, виконував роль провідного консультанта. Слід ще раз нагадати, що, згідно з МКБ_10, саркоїдоз віднесений до класу "Хвороби крові, кровотворних органів та окремі порушення з залученням імунного механізму".
Коли починати лікування?
Думки про симптоми, що вимагають призначення стероїдної або цитостатичної терапії, залишаються суперечливими. У хворих з такими проявами захворювання, як ураження шкіри, передній увеїт або кашель, застосовуються ГКС місцевої дії (креми, краплі, інгаляції). Системне лікування ГКС проводиться хворим з системним ураженням при наявності наростаючих скарг. Системна гормональна терапія абсолютно необхідна при залученні серця, нервової системи, при гіперкальціємії, а також при ураженні очей, що не реагує на локальну терапію. Застосування системного лікування ГКС при інших позалегеневих проявах і при ураженні легенів, на думку більшості лікарів, показано тільки при прогресуванні симптомів. Хворі з постійними змінами в легенях (інфільтрацією) або з прогресуючим погіршенням функції дихання (життєва ємкість легень і DLCO) навіть при відсутності інших симптомів вимагають системного лікування ГКС.
Приймаючи рішення про початок гормональної терапії, лікар повинен співвіднести прогнозовану небезпека побічних реакцій з передбачуваною користю для хворого. Останнім часом ми починаємо лікування з альтернативних, щадних схем, і це дає обнадійливі результати.
Багато досліджень показали, що короткі курси лікування адренокортикотропним гормоном або ГКС можуть сприятливо впливати на інфільтративні зміни, які виявляються на рентгенограмах, а тривале лікування ГКС призводить до розсмоктування гранульом, що було доведено під час проведення повторних біопсій. Застосування ГКС per os зазвичай призводить до полегшення респіраторних симптомів, поліпшення рентгенологічної картини і функції зовнішнього дихання (ФЗД). Однак після припинення лікування досить часто відбувається відновлення симптомів та рентгенологічне погіршення (в деяких групах рецидиви протягом 2 років після закінчення терапії відзначені більш ніж у 1/3 хворих).
Основні препарати для лікування саркоїдозу:
- системні ГКС;
- інгаляційні ГКС;
- метотрексат;
- хлорохин і гидроксихлорохин;
- пентоксифілін, інфліксімаб;
- антиоксиданти.
Основними препаратами, використовуваними для лікування саркоїдозу, є преднізолон та інші ГКС: метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон в дозуваннях, еквівалентних 20-40 мг преднізолону. Хоменко А.Г. та ін. рекомендують призначати 20-40 мг преднізолону на 2-3 міс, потім поступово знижувати дози протягом 3-4 міс на 1/4 таблетки протягом 4 днів (на 5 мг кожні 2 тижні), підтримуючі дози (5-10 мг) використовувати від декількох місяців до 1-1,5 років. Для підтримуючої терапії перевага віддається преднизолону. Хворим рекомендуються дієти, збагачені білком і калієм, вітаміни, діуретики, обмеження прийому рідини, кухонної солі, гострих страв. Розроблено схеми для интермиттирующей терапії [9].
Костіна З.І. та ін. рекомендують преднізолон або метилпреднізолон 25-30 мг / сут зі зниженням на 5 мг кожні 3-4 тижні (загальний курс 2200-2500 мг) в поєднанні з іншими негормональними препаратами [5]. Борисов С.Є. і Купавцева Е.А. повідомляють про позитивний досвід лікування хворих саркоїдоз ГКС per os в початковій дозі 0,5 мг / кг щодня.
Малі дози ГКС (до 7,5 мг / добу) в поєднанні з делагилом і вітаміном E викликали побічні реакції в 2-3 рази рідше, але були малоефективними у хворих з інфільтратами, зливними вогнищами, ділянками гіповентиляції, масивними дисемінації, при порушеннях ФЗД ( особливо обструктивних), при саркоїдозі бронхів [2].
Існують рекомендації проводити пульс-терапію хворим з вперше виявленим саркоїдоз і з рецидивуючим перебігом захворювання. Методика полягає в призначенні преднізолону в дозі 5 мг / кг внутрішньовенно крапельно (на 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію зі швидкістю 40-60 крапель в хвилину) тричі з інтервалом в 3 дня і перорально в дозі 0,5 мг / кг на добу на 2 -й день після кожного внутрішньовенного введення. Після пульс-терапії добову дозу преднізолону поступово зменшують з 0,5 до 0,25 мг / кг протягом місяця, далі дозу щотижня знижують на 2,5 мг до 0,15 мг / кг. Підтримуючу терапію цієї дозою продовжують до 6 міс [1].
При синдромі Лефгрена застосування системних ГКС доцільно тільки в крайніх випадках. Цей тип перебігу захворювання в більшості випадків має хороший прогноз, хоча його клініка дуже турбує хворого і лякає лікаря. Доцільно застосування нестероїдних протизапальних препаратів, пентоксифіліну, вітаміну Е.
Постійне вдосконалення інгаляційних ГКС (ІГКС) ведеться для лікування бронхіальної астми, що дозволяє в більшості випадків взяти хворобу під контроль. Результати застосування ІГКС при саркоїдозі менш оптимістичні. Проте, можна погодитися з думкою про те, що при саркоїдозі легких без системного ураження доцільно починати з ІГКС [16].
Ількович М.М. і ін. показали, що інгаляції флунізоліда по 500 мкг 2 рази на добу у хворих саркоїдоз I і II стадій протягом 5 міс призводять до достовірно позитивної в порівнянні з лікувалися хворими рентгенологічної динаміці процесу, зниження систолічного тиску в легеневій артерії [4]. На думку дослідників, перевага ІГКС пов'язано не тільки з відсутністю побічних ефектів, характерних для системних препаратів, але і з безпосереднім впливом на орган_мішень. Відзначено доцільність послідовного і комбінованого застосування інгаляційних і системних ГКС при саркоїдозі II стадії і вище. Ми також маємо позитивним досвідом тривалого контролю за саркоидозом II cтадіі за допомогою інгаляцій флунізоліда. Співробітниками госпіталю Св. Георгія (Лондон) був проведений метааналіз літературних даних, що стосуються застосування ГКС при саркоїдозі легких. У обробку були включені 66 дорослих хворих з гістологічно верифікованим саркоїдоз легенів, які отримували ІГКС будесонід у дозі 0,8-1,2 мг / сут. Було доведено, що при легких формах саркоїдозу, особливо при вираженому кашлі, перспективно застосування будесоніду протягом 6 міс. У той же час достовірного впливу на рентгенологічну картину відзначено не було [14].
Цей препарат був розроблений і добре вивчений в ревматології. Він належить до групи антиметаболітів, за структурою близький до фолієвої кислоти. Терапевтична ефективність і токсичні реакції, що виникають в процесі лікування метотрексатом, багато в чому визначаються антіфолатнимі властивостями препарату. У літературі є чимало робіт, що описують успішне лікування саркоїдозу метотрексатом. У низьких дозах (7,5-15 мг 1 раз на тиждень) метотрексат показаний для лікування рефрактерних форм саркоїдозу, особливо при ураженні опорно-рухового апарату і шкіри [12].
Ми маємо обмежений досвід лікування цим препаратом хворих саркоїдоз II-III стадій з високою ефективністю (в 75% випадків). При тривалому лікуванні навіть невеликими дозами метотрексату обов'язковий контроль функції печінки і біопсія печінки при тривалості терапії більше 12 міс.
Хлорохін і гидроксихлорохин
Хлорохін і гидроксихлорохин давно і широко застосовуються при саркоїдозі. У вітчизняних дослідженнях хлорохін (делагіл) часто рекомендують при ранніх стадіях саркоїдозу, до призначення гормонів. Sharma O.P. показав ефективність хлорохина фосфату при нейросаркоідозе у хворих, толерантних до ГКС або з непереносимістю ГКС. Найбільш інформативним методом діагностики і спостереження виявилася МРТ із застосуванням контрастних речовин на основі гадолінію [15].
Гидроксихлорохин (плаквенил) в дозі 200 мг через день протягом 9 міс може бути корисний для лікування шкірного саркоїдозу і при гіперкальціємії [12]. Обидва препарати можуть викликати необоротні поразки зору, що вимагає постійного контролю офтальмолога.
Фактор некрозу пухлини (TNF) відіграє значну роль в утворенні гранульом і прогресуванні саркоїдозу. Тому в останні роки ведеться інтенсивне вивчення препаратів, що знижують активність цього цитокіну. До них відносять пентоксифілін, сумнозвісний тератогенністю талідомід і інфліксімаб - химерні моноклональні антитіла, які специфічно інгібують TNF.
Ми маємо в своєму розпорядженні позитивним досвідом лікування пентоксифіліном хворих саркоїдоз II стадії. Малюнок ілюструє ефект лікування пентоксифіліном (200 мг 3 рази на день після їди) в поєднанні з вітаміном Е протягом 1 року. Baughman R.P. і Lower E.E. рекомендують інфліксімаб при хронічному резистентном саркоїдозі при наявності lupus pernio [11].
При саркоїдозі встановлена різка інтенсифікація вільнорадикальних реакцій на тлі виснаження антиоксидантної забезпеченості організму. Цей факт є підставою для застосування антиоксидантів, серед яких найбільш часто призначають токоферол (вітамін Е). У вітчизняній практиці багато років застосовують внутрішньовенне введення тіосульфату натрію, проте до теперішнього часу не проведено досліджень, що дозволяють достовірно довести його вплив на перебіг саркоїдозу. Антиоксидантними властивостями володіє також N-ацетилцистеїн (АЦЦ, флуімуціл).
Інші препарати і методи
У лікуванні саркоїдозу застосовуються препарати різних груп, такі як азатіоприн (цитостатик і імунодепресанти), циклофосфамід (антинеопластичні препарат з сильним імуносупресивної дії), циклоспорин А (імунодепресанти, що гальмує реакції клітинного і гуморального імунітету), колхіцин (алкалоїд), ізотретиноїн (дерматопротектор), кетоконазол (фунгіцидний і антиандрогенний препарат) і багато інших. Всі вони потребують подальшого вивчення в контрольованих дослідженнях.
Заслуговує на особливу увагу досвід ЦНДІ туберкульозу РАМН, співробітники якого з успіхом застосовують екстракорпоральних методів для лікування саркоїдозу. При неодноразових рецидивах саркоїдозу і значній кількості імунних комплексів в крові показано проведення плазмаферезу [7]. Екстракорпоральна модифікація лімфоцитів (ЕМЛ) преднізолоном найбільш активно впливає на інтерстиціальний процес в легеневій тканині, приводячи до значного зменшення проявів альвеоліту, а ЕМЛ циклоспорином, навпаки, більшою мірою впливає на гранулематозний процес. Механізм дії ЕМЛ - опосередкований, через зниження функціональної активності Т-лімфоцитів і пригнічення синтезу прозапальних цитокінів [8].
Розвантажувально-дієтична терапія протягом 10-14 днів надає стимулюючу дію на кору надниркових залоз, антиоксидантну дію, модулює імунологічний статус. Вона найбільш ефективна у хворих саркоїдоз легенів I і II стадій при тривалості захворювання не більше 1 року. Для хворих на туберкульоз більш тривалий термін голодування показано у вигляді допоміжного методу в поєднанні з ГКС [3].
Трансплантація легенів в останні роки стала реальною операцією в багатьох країнах світу. Показанням до трансплантації можуть бути важкі форми саркоїдозу легенів III-IV стадій. Виживання після трансплантації легенів протягом першого року становить до 80%, протягом 4 років - до 60%. Важливе значення має боротьба з реакцією відторгнення трансплантата. Позитивним досвідом трансплантації легенів при саркоїдозі володіють клініки США, Великобританії, Норвегії, Франції.
Питання про місце і методи лікування саркоїдозу залишається відкритим. Сучасний рівень розвитку медичної науки забезпечує лише контроль над симптомами, але до сих пір не отримано переконливих даних про те, що який-небудь метод терапії здатний змінити перебіг саркоїдозу.
Пульмонолога, ревматолога, фтизіатрам, імунологам і фахівцям багатьох інших галузей медицини чекає велика робота над розгадкою етіології саркоїдозу і пошук ключів до його лікування.
6. Лебедєва Л.В. Олянішін В.Н. // Пробл. туб. 1982. № 7. С. 37.