ЛІПІДИ мієліну У РОЗВИТКУ аутоімунних реакцій
ПРИ РОЗСІЯНОМУ СКЛЕРОЗІ
1ФГБУ "Науковий центр неврології" РАМН 2ФГБУ "НІІепідеміологіі і мікробіології ім. Н.Ф. Гамалії" Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації
Розсіяний склероз - хронічне демієлінізуюче аутоімунне запальне захворювання ЦНС, при якому відбувається активація імунної системи щодо компонентів міє-линів оболонки нейронів. Ліпіди складають 70% мієлінової оболонки і мають важливе структурне і функціональне значення. З'являється все більше даних, що вказують на те, що ліпіди залучені в розвиток імунної відповіді при розсіяному склерозі. Це може бути пов'язано з енцефалітогенностью самих ліпідів, наявністю гомологічних антигенних детермінант з вірусами або бактеріями, участю в регуляції імунних реакцій, модулюванням енцефалітоген-ності білків. В даному огляді розглядаються механізми впливу ліпідів на імунну систему і значення цих процесів у розвитку розсіяного склерозу.
Ключові слова: розсіяний склероз, ліпіди мієліну, толл-подобниерецептори, СБ1, аутоантитіла.
Розсіяний склероз (РС) - запальне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи (ЦНС), яке виникає в молодому віці, характеризується хронічним перебігом і неминуче призводить до інвалідності. За сучасними уявленнями, в основі РС лежить аутоімунний процес, який може запускатися і підтримуватися інфекційними або іншими зовнішніми факторами, на тлі генетичної схильності. Причини і механізм розвитку захворювання неясні. Обов'язковими ланками патогенезу є запалення, демиелинизация, нейродегенерации. На кожному з цих етапів захворювання важливу роль відіграють імунопатологічні реакції.
За даними багатьох учених, основною ланкою імунної системи, які беруть участь у розвитку розсіяного склерозу є Т-клітинний імунітет. Центральними подіями в розвитку патологічного процесу є активація Т-клітин за межами центральної нервової системи, їх міграція в ЦНС через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), їх реактивація за допомогою антигенів мієліну і виникає в результаті запальний відповідь, який призводить до демієлінізації [1].
У той же час в останні роки з'являється все більше даних про роль інших елементів імунної системи, таких як вроджений імунітет, В-клітинну відповідь. Особливу увагу стало приділятися небілковим, в першу чергу ліпідним антигенів. Вони можуть викликати активацію їм-мунокомпетентних клітин і брати участь в регуляції запальних реакцій, прискорюючи запуск імунної відповіді і потенціюючи або пригнічуючи імунопатологічні реакції, і, можливо, виступати в ролі лігандів рецепторів клітин імунної системи або самостійних антигенів. Механізми взаємодії ліпідних антигенів з імунною системою поки багато в чому неясні. В даному огляді наведені існуючі на сьогоднішній день дані про взаємодію ліпідів з різними ланками імунної системи і можливому значенні цих процесів у розвитку РС.
ЛІПІДНИЙ СКЛАД мієлінової оболонки ТА ЙОГО ЗМІНИ ПРИ РС
Ліпіди складають 70-85% сухої ваги мієлінової оболонки [2]. Ліпіди мієліну знаходяться в більш-менш постійному молярної співвідношенні - холестерин. фосфоліпіди (гліцерофосфо-ліпіди і сфінгомієліни). гликосфинголипидов 4. 2. 2 [2]. Гликосфинголипидов мієліну перед-
ставлені цереброзидів, сульфатідов і ган-гліозідамі, що мають вуглеводний залишок зі складною структурою, завдяки чому вони можуть розпізнаватися різними білками, в тому числі рецепторами вродженої та набутої імунної системи і антитілами. Глікосфінголіпі-ди беруть участь в утворенні ліпідних рафтів - функціонально значущих ділянок мембрани, що беруть участь в сигнальної трансдукції, міжклітинному взаємодії і взаємодії ли-Ганді з рецепторами і ін. [3], мають важливе структурне значення, а також грають роль в процесах проліферації, диференціювання, активації або інгібування апоптозу і стресових реакціях [4, 5].
При демієлінізуючих захворюваннях відбувається зміна ліпідного складу мієліну. У білій речовині відбувається зниження рівнів сульфатідов, сфінгоміеліна, холестерину, гангліозі-дів і підвищення рівнів гідроксілорованного сульфатідов, фосфатидилсерина (ФС), фосфатиди-летаноламіна (ФЕ) і поліненасичених жирних кислот [6, 7]. В осередку РС відбувається значне зниження рівня GM1 і GM2, повне зникнення GM4, підвищення GD2, GD3, GQ1, а також по-лісіалірованних ганглиозидов. Під час ремісії ці зміни в основному зберігаються, але вони можуть бути менш вираженими.
При моделюванні структури мієліну зі зміненим складом при РС було припущено, що його стабільність і здатність ізолювати аксони зменшується, що узгоджується з концепцією раннього аксонального пошкодження при РС [8]. Цікаво відзначити, що при спадкових захворюваннях, в ході яких відзначається дефіцит галактоцереброзідов або ганглиозидов характерно порушення диференціювання і / або функціонування нервової тканини [5, 9]. Зміна складу і рівня ліпідів також призводить до активації або стримування певних ланок імунної системи, що було відзначено як при спадкових захворюваннях, при яких відбувається зміна складу ліпідів мієліну [10, 11], так і при деміенізірующіх захворюваннях.
Толл-подібні рецептори (TLR) є найбільш докладно охарактеризований групою сімейства патерн-розпізнавальних рецепторів (PRR). PRR називають рецептори вродженої імунної системи, що розпізнають певні висококонсерватівние молекулярні патерни (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns) різних мікроорганізмів і молекулярні патерни, асоційовані з пошкодженням (DAMPs, damage-associated molecular patterns), що вивільняються у відповідь на пошкодження тканин організму. У відповідь на взаємодію рецеп-
тора з лігандом відбувається активація реакцій вродженого і набутого імунітету. В даний час описано 13 TLR, 10 з яких зустрічаються у людей. Вони експресуються в різній комбінації на всіх клітинах організму, але найбільш повний набір представлений на клітинах гемопоетичного ряду [12].
TLR можна розділити на дві групи. До першої відносяться рецептори, що розпізнають ліганди самостійно, при взаємодії з ними вони утворюють гомодимера (TLR 3, 5, 7, 8, 9). Велика частина молекул цієї групи є ендосомни-ми рецепторами (TLR 3, 7, 8, 9). Як правило, їх ліганди відносяться до одного класу сполук: TLR 5 - білки, TLR 3, 7, 8, 9 - нуклеїнові кислоти. TLR 1, 2, 4, 6 для розпізнавання лигандов потрібні інші корецепторние молекули (це можуть бути інші TLR або Адапторная молекули). Всі вони знаходяться на зовнішній поверхні мембрани і розпізнають безліч лігандів, що відносяться до різних класів сполук, таким як білки, пептидоглікани, чи-попротеіни, гліколіпіди, ліпополісахариди идр. [13].
Взаємодія TLR з ліпідами охарактеризовано мало. Нещодавно було показано, що мембранні ліпіди Plasmodium falciparum, що викликає малярію, взаємодіють c TLR2 і активують імунну відповідь [14], а сфінголіпіди стінки Sphingobacterium spiritivorum зв'язуються з TLR4 [15]. Насичені жирні кислоти активують TLR2 ендотеліальних клітин, що сприяє виробленню прозапальних цитокінів і може погіршити ендотеліальну дисфункцію [16]. У той же час ліпіди високовірулентних штамів Francisella tularensis, що викликає туляремію, були здатні пригнічувати вироблення цитокінів, пов'язаних з активацією TLR2 власними лигандами [17]. Сфингозин-1-фосфат (S1P) відносно пригнічення продукції CXCL8 у відповідь на TLR-залежну активацію Т-лімфоцитів [18], але підсилює вироблення прозапальних цитокінів, індуковану активацією TLR4, в культурі епітеліальних клітин ясна людини [19]. Суміш ганглиозидов GD1a, GM1 і GT1b, а також GD1a можуть пригнічувати активацію TLR5 власним лигандом [20]. GD1a, GM1, GD1b інгібують активацію TLR7 / 8 власними лигандами [21]. Таким чином, ліпіди можуть бути лигандами різних TLR, а також потенциировать або пригнічувати імунні реакції, пов'язані з активацією TLR власними лигандами.
При взаємодії TLR з лігандами відбувається активація сигнальних каскадів, що призводить до активації ядерних факторів транскрипції, основним з яких є NFkB [22]. Результатом активації ядерних факторів тран-
Значення Толл-рецепторів при РС. Цифрами позначені номери Толл-рецепторів. Знаки "+" і "-" відображають потен-ціірованіе і інгібування, відповідно, запальних реакцій при РС.
Скрипці є підвищення експресії певного набору цитокінів, а також мембранних молекул, що забезпечують міграцію і взаємодія з іншими клітинами. Завдяки цьому TLR забезпечують реакції вродженого імунітету, а також контролюють набутий імунітет (Т-і В-клітинний). Ключовим значенням для активації Т-лімфоцитів мають дендритні клітини ^ С). По-перше, вони є антиген-представляють клітинами. По-друге, у відповідь на взаємодію TLR з Ліга-будинок DC секретують набір цитокінів і кістки-муляторних молекул, які у високому ступені визначають напрямок диференціювання Т-лімфоцитів (ТИ, ТМ, ТИ7, CTL, Тге§ і ін.). Але TLR експресуються також на поверхні Т-і В-лімфоцитів, і функція цих клітин може регулюватися не тільки за допомогою дендритних клітин, але і безпосередньо власними рецепторами. Стимуляція TLR на поверхні В-клітин призводить до їх поликлональной активації і продукції нізкоаффінние імуноглобулінів класу М (1§М). Активація В-клітин, незалежна від Т-клітин, зазвичай призводить до продукції антитіл, спрямованих на найбільш рясні компоненти бактеріальної стінки, наприклад фосфатидилхолин [23]. При поликлональной активації не виключена поява Ауторо
Для подальшого прочитання статті необхідно придбати повний текст. Статті надсилаються в форматі PDF на зазначену при оплаті пошту. Час доставки становить менше 10 хвилин. Вартість однієї статті - 150 рублів.