Відмінності в тривалості дії # 946; -адреноблокаторов з невисоким індексом селективності залежать від особливостей хімічної будови, ліпофільності і шляхів елімінації. Виділяють гідрофільні, ліпофільні та амфофільние препарати.
Ліпофільні препарати, як правило, метаболізуються в печінці і мають порівняно короткий період полуелімінаціі (Т1 / 2). Липофильность поєднується з печінковим шляхом елімінації. Ліпофільні препарати швидко і повністю (понад 90%) всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, їх метаболізм в печінці становить 80-100%, біодоступність більшості ліпофільних # 946; блокаторів (пропранолол, метопролол, алпренолол і ін.) В зв'язку з ефектом «першого проходження» через печінку становить трохи більше 10-40% (табл. 5.4).
Стан печінкового кровотоку впливає на швидкість метаболізму, на величини разових доз і кратність прийому препаратів. Це необхідно враховувати при лікуванні літніх пацієнтів, хворих з серцевою недостатністю, при цирозі печінки. При тяжкій печінковій недостатності швидкість елімінації знижується про-
Фармакокінетичніпараметри ліпофільних # 946; -адреноблокаторов
Істотно вплив рівня мікросомального окислення на метаболізм ліпофільних препаратів. Препарати, що індукують мікросомальне окислення ліпофільних # 946; блокаторів (злісне куріння, алкоголь, рифампіцин, барбітурати, дифенін), значно прискорюють їх елімінацію, знижують вираженість ефекту. Протилежне вплив надають лікарські препарати, що уповільнюють печінковий кровотік, зменшують швидкість мікросомального окислення в гепатоцитах (циметидин, хлорпромазин).
серед ліпофільних # 946; -адреноблокаторов застосування бетаксололу не вимагає корекції дози при печінковій недостатності, проте при застосуванні бетаксололу потрібна корекція доз препарату при тяжкій нирковій недостатності і проведенні діалізу. Корекція дози метопрололу проводиться при тяжких порушеннях функції печінки.
Липофильность # 946; блокаторів сприяє їх проникненню через гемато-енцефалічекій, гістеро-плацентарний бар'єри в камери ока.
Гідрофільні препарати виводяться переважно нирками в незміненому вигляді і мають більш тривалий Гідрофільні препарати не повністю (30-70%) і нерівномірно (0-20%) всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, виводяться нирками на 40-70% в незміненому вигляді або у вигляді метаболітів, мають більший період напіввиведення (6-24 год), ніж ліпофільні # 946; блокатори (табл. 5.5).
Знижена швидкість клубочкової фільтрації (у літніх хворих, при хронічній нирковій недостатності) зменшує швидкість екскреції гідрофільних препаратів, що вимагає зменшення дози і кратності прийому. Орієнтуватися можна по сироватковоїконцентрації креатиніну, рівень якої підвищується при зниженні швидкості клубочкової фільтрації нижче 50 мл / хв. В цьому випадку кратність призначення гідрофільного # 946; блокатора має бути через день. з гідрофільних # 946; блокаторів пенбуталол не вимагає
Фармакокінетичніпараметри гідрофільних # 946; -адреноблокаторов
Фармакокінетичніпараметри амфофільних # 946; -адреноблокаторов
корекції дози при порушенні функції нирок. Надолол не знижує нирковий кровообіг і швидкість клубочкової фільтрації, надаючи вазоділатіруюій ефект на ниркові судини.
Вплив рівня мікросомального окислення на метаболізм гідрофільних # 946; блокаторів несуттєво.
# 946; блокатори надкоротких дії руйнуються естеразами крові і використовуються виключно для внутрішньовенних інфузій. # 946; блокатори, руйнуються естеразами крові, мають дуже короткий період полуелімінаціі, дія їх припиняється через 30 хв після припинення інфузії. Такі препарати застосовуються для лікування гострої ішемії, контролю за шлуночкових ритмом при пароксизмі надшлуночкової тахікардії в період операції або в післяопераційному періоді. Короткочасність дії робить більш безпечним їх застосування у хворих з гіпотонією, при серцевій недостатності, а # 946; l-селективність препарату (есмолол) - при явищах бронхообструкції.
Амфофільние # 946; блокатори розчиняються в жирах і в воді (ацебутолол, бісопролол, пиндолол, целіпролол), мають два шляхи елімінації - печінковий метаболізм і ниркову екскрецію (табл. 5.6).
Збалансований кліренс цих препаратів визначає безпеку їх застосування у хворих з помірною нирковою і печінковою недостатністю, низьку ймовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами. Швидкість елімінації препаратів знижується тільки при тяжкій нирковій та печінковій недостатності. В цьому випадку добові дози # 946; -адреноблокаторов зі сбалансировнно кліренсом необхідно зменшити в 1,5-2 рази.
Амфофільний # 946; -адреноблокатор піндол при хронічній нирковій недостатності може підвищити нирковий кровообіг.
дози # 946; -адреноблокаторов необхідно підбирати індивідуально, орієнтуючись на клінічний ефект, рівні ЧСС, АТ. Початкова доза # 946; -адреноблокаторами повинна становити 1 / 8-1 / 4 середньої терапевтичної разової дози, при недостатньому ефекті дозу збільшують через кожні 3-7 днів до середньотерапевтичної разової дози. ЧСС в спокої у вертикальному положенні повинна бути в межах 55- 60 в хвилину, систолічний АТ - не нижче 100 мм рт.ст. Максимальна вираженість # 946; -адреноблокирующими ефекту спостерігається через 4-6 тижнів регулярного прийому # 946; -адреноблокаторами, особливого контролю в ці терміни вимагають ліпофільні # 946; адреноблокатори, спо
собнимі сповільнювати свій власний метаболізм. Кратність прийому препарату залежить від частоти ангінозних нападів і тривалості дії # 946; -адреноблокаторами.
Слід враховувати, що тривалість брадікардітіческого і гіпотензивної дії # 946; -адреноблокаторов значно перевищує їх періоди полуелімінаціі, а тривалість антиангінальної дії менше, ніж тривалість негативного хронотропного ефекту.
МЕХАНІЗМИ антиангінальну та антиішемічний дії # 946; -адреноблокаторами ДЛЯ ЛІКУВАННЯ СТЕНОКАРДИИ
Поліпшення балансу між потребою міокарда в кисні і доставкою його по коронарних артеріях може бути досягнуто за рахунок збільшення коронарного кровотоку і шляхом зниження потреби міокарда в кисні.
В основі антиангинального і антиішемічний дії # 946; -адреноблокаторов лежить їх здатність впливати на гемодинамічні параметри - знижувати споживання міокардом кисню за рахунок зменшення ЧСС, скорочувальної здатності міокарда і системного АТ. # 946; адреноблокатори, зменшуючи ЧСС, збільшують тривалість діастоли. Доставка кисню до міокарда лівого шлуночка здійснюється в основному в діастолу, так як в систолу коронарні артерії стискаються навколишнім міокардом і тривалість діастоли визначає рівень коронарного кровотоку. Зниження скорочувальної здатності міокарда поряд з подовженням часу дістоліческого розслаблення при зниженні ЧСС сприяє подовженню періоду діастолічної перфузії міокарда. Зменшення діастолічного тиску в лівому шлуночку за рахунок зниження скорочувальної здатності міокарда при зниженні системного АТ сприяє збільшенню градієнта тиску (різниці дастоліческого тиску в аорті і діастолічного тиску в порожнині лівого шлуночка), що забезпечує коронарну перфузію в діастолу.
Зниження системного артеріального тиску визначається зменшенням скоротливої здатності міокарда зі зниженням серцевого викиду на
15-20%, гальмуванням центральних адренергічних впливів (для препаратів, що проникають через гематоенцефа лическими бар'єр) і антіреніновим (до 60%) дією # 946; -адреноблокаторов, що викликає зниження систолічного, а потім діастолічного тиску.
Зниження частоти серцевих скорочень і зменшення скоротливої здатності міокарда в результаті блокади # 946; -адренорецепторів серця призводить до збільшення обсягу і кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку, що корегують поєднанням # 946; -адреноблокаторов з препаратами, що зменшують венозний повернення крові до лівого шлуночка (ніровазоділататори).
ліпофільні блокатори # 946; -адренорецепторів, що не мають внутрішньої симпатоміметичної активності, незалежно від селективності, більшою мірою володіють кардіопротектівним дією у перенесли гострий інфаркт міокарда хворих при тривалому застосуванні, зменшуючи ризик повторного інфаркту міокарда, раптової смерті та загальної смертності цієї групи пацієнтів. Такі властивості відзначені у метопрололу, пропранололу (дослідження BHAT, 3837 хворих), тимолола (Norwegian MSG, 1884 хворих). Ліпофільні препарати з внутрішньої симпатоміметичної активністю мають меншу профілактичну антиангінальну ефективність. Ефекти карведилолу і бісопрололу по кардіопротектівним властивостями можна порівняти з ефектами ретардірованой форми метопрололу. гідрофільні # 946; адреноблокатори - атенолол, соталол не впливали на загальну летальність і частоту раптової смерті у хворих з ішемічною хворобою серця. Дані мета-аналізу 25 контрольованих досліджень представлені в табл. 5.8.
Для вторинної профілактики # 946; адреноблокатори показані всім пацієнтам, які перенесли Q-Зубцову інфаркт міокарда протягом, як мінімум 3 років при відсутності абсолютних протипоказань до призначення препаратів цього класу, особливо пацієнтам старше 50 років з інфарктом передньої стінки лівого шлуночка, ранньої постінфарктної стенокардією, високою частотою серцевих скорочень, шлуночковими порушеннями ритму серця, явищами стабільної серцевої недостатності.
препарати # 946; -адреноблокаторов в лікуванні стенокардії
кардіопротектівную ефективність # 946; -адреноблокаторов у хворих, які перенесли інфаркт міокарда
Ліпофільні ББ (метопролол, пропранолол, тимолол, 11 досліджень)
ЕФЕКТИ # 946; -адреноблокаторами ПРИ ХСН
терапевтичний ефект # 946; блокаторів при ХСН пов'язаний з прямим антиаритмічну дію, позитивним впливом на функцію лівого шлуночка, зменшенням хронічної ішемії дилатированного шлуночка навіть при відсутності ІХС, придушенням процесів апоптозу миокардиоцитов, активуються в умовах # 946; l-адренергі- чеський стимуляції.
При ХСН відзначається підвищення рівня базального норадреналіну в плазмі крові, пов'язане з його підвищеною продукцією закінченнями адренергічних нервів, швидкістю надходження в плазму крові і зменшенням кліренсу норадреналіну з плазми крові, що супроводжується підвищенням допаміну і часто адреналіну. Концентрація базального рівня норадреналіну плазми крові є незалежним предиктором смерті при ХСН. Первісне підвищення активності симпатоадреналової системи при ХСН носить компенсаторний характер і сприяє підвищенню серцевого викиду, перерозподілу регіонарного кровотоку в бік серця і скелетної мускулатури; ниркова вазоконстрикція сприяє поліпшенню перфузії життєво важливих органів. Надалі підвищення активності симпатико-адренало-
виття системи призводить до підвищення потреби кисню міокардом, посилення ішемії, порушення ритму серця, прямим впливом на кардіоміоцити - ремоделированию, гіпертрофії, апоптозу і некрозу.
При тривалому підвищеному рівні катехоламінів # 946; -адренорецептори міокарда переходять в стан зниженої чутливості до нейромедіатора (стан десінсітізаціі) за рахунок зменшення числа рецепторів на плазматичній мембрані, порушення сполучення рецепторів з аденилатциклазой. густина # 946; -адренорецепторів міокарда зменшується наполовину, ступінь зменшення рецепторів пропорційна тяжкості ХСН, скоротливості міокарда та фракції викиду. Змінюється співвідношення та # 946; 2-адренорецепторів в бік збільшення # 946; 2-адренорецепторів. порушення сполучення # 946; -адренорецепторів заденілатциклази призводить до прямих кардиотоксическим ефектів катехоламінів, перевантаження мітохондрій кардіоміоцитів іонами кальцію, порушення процесів рефосфорілірованія АДФ, виснаження запасів креатинфосфату і АТФ. Активація фосфоліпаз і протеаз сприяє руйнуванню клітинної мембрани і загибелі кардіоміоцитів.
Зниження щільності адренорецепторів в міокарді поєднується з виснаженням локальних запасів норадреналіну, порушення адекватного навантаження адренергической підтримки міокарда, прогресуванню захворювання.
позитивними ефектами # 946; -адреноблоктаоров при ХСН є: зниження симпатичної активності, зменшення ЧСС, антиаритмічний ефект, поліпшення діастолічної функції, зменшення гіпоксії міокарда та регресія гіпертрофії, зменшення некрозу і апоптозу кардіоміоцитів, зменшення вираженості застійних явищ за рахунок блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.
є основними засобами в лікуванні ХСН. Їх здатність сповільнювати прогресування хвороби, число госпіталізацій і покращувати прогноз декомпенсованих хворих не викликає сумнівів (рівень доказів А). # 946; адреноблокатори повинні застосовуватися у всіх хворих ХСН, які не мають протипоказань, звичайних для цієї групи ліків. Тяжкість декомпенсації, стать, вік, рівень вихідного тиску (САД не менше 85 мм рт.ст.) і вихідна ЧСС не грають самостійної ролі у визначенні протипоказань до призначення # 946; -адреноблокаторов. призначення # 946; -адреноблокаторов починається з 1/8 терапевтичної дози пацієнтам з досягнутою стабілізацією стану ХСН. # 946; адреноблокатори в лікуванні ХСН не належать до препаратів «швидкої допомоги» і не можуть виводити хворих зі стану декомпенсації і гіпергідратації. можливе призначення # 946; l -селективного # 946; -адреноблокаторами бісопрололу як препарату початкової терапії у пацієнтів старше 65 років з ХСН II - III ФК NYHA, фракцією викиду лівого шлуночка <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.
тактика призначення # 946; -адреноблокаторов у хворих з ХСН представлена в табл. 5.9.
У перші 2-3 міс застосування навіть малих доз # 946; -адреноблокаторов викликає підвищення периферичного судинного опору, зниження систолічної функції міокарда, що вимагає титрування дози призначається хворому ХСН # 946; -адреноблокаторами, динамічного спостереження за клінічним перебігом захворювання. У цих випадках рекомендується збільшення доз діуретиків, інгібіторів АПФ, застосування позитивних інотропних препаратів (малих доз серцевих глікозидів або сенсітізаторов кальцію - левосимендану), більш повільне титрування дози # 946; -адреноблокаторами.
Протипоказаннями до призначення # 946; -адреноблокаторов при СН є:
• бронхіальна астма або важка патологія бронхів, що супроводжується наростанням симптомів бронхообструкції при призначенні # 946; -адреноблокаторами;
• симптомно брадікадія (<50 уд/мин);
• симптомно гіпотонія (<85 мм рт.ст.);
Початкові, цільові дози і схема підбору доз # 946; -адреноблокаторов при серцевій недостатності за результатами великомасштабних плацебо-контрольованих
•
• важкий облітеруючий ендартеріїт.
Абсолютно показаним є призначення # 946; -адреноблокаторов пацієнтам з ХСН і ЦД 2-го типу. Всі позитивні властивості препаратів цього класу повністю зберігаються при наявності цукрового діабету. Застосування некардиоселективного і адреноблокатора з додатковими властивостями 04-адреноблокатори карведилолу у таких пацієнтів може бути засобом вибору за рахунок поліпшення чутливості периферичних тканин до інсуліну (ступінь доведеності А).
Результати дослідження SENIORS із застосуванням # 946; l -селективного # 946; -адреноблокаторами небівололу, що продемонстрували невелике, але достовірне сумарне зниження частоти госпіталізацій і смертей у хворих ХСН старше 75 років, дозволило рекомендувати небіволол для лікування хворих ХСН старше 70 років.
дози # 946; -ареноблокаторов для лікування хворих ХСН, закріплені Національними Рекомендаціями ВНОК І ОССН, представлені в таблиці 5.10.