Н.П.Трубіцина, І.І.Клефортова
Ендокринологічний науковий центр, Москва
Діабетична нефропатія є специфічне ураження нирок при цукровому діабеті, яке супроводжується формуванням дифузного і потім вузликового гломерулосклероз, яка проводить до розвитку хронічної ниркової недостатності. У статті наводяться сучасні відомості про проблему діабетичної нефропатії і огляд досліджень, в яких були показані нефропротективное властивості лизиноприла.
Ключові слова: діабетична нефропатія, мікроальбумінурія, лізиноприл.
Lisinopril for Diabetic Nephropathy
Endocrinology Research Center, Moscow
Diabetic nephropathy is specific type of renal impairment due to diabetes mellitus, in which diffuse and then nodular glomerulosclerosis develops, and this changes are followed by chronic renal failure. The paper presents current data on diabetic nephropathy and reviews clinical trials that showed nephroprotective properties of lisinopril.
Keywords: diabetic nephropathy, microalbuminuria, lisinopril.
Діабетична нефропатія є специфічне ураження нирок при цукровому діабеті (ЦД), яке супроводжується формуванням дифузного (на ранніх стадія) і вузликового (на пізніх стадіях) гломерулосклероза, яка проводить до розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН).
Термін «специфічне ураження нирок» має на увазі, що структурні зміни тканини нирок характерні тільки для СД і відрізняються від таких при інших хворобах нирок.
Зростання популяції хворих з діабетичною нефропатією - одна з найактуальніших проблем сучасної охорони здоров'я. За потреби в замісних видах ниркової терапії займає перше місце, витіснивши первинно-ниркові захворювання іншої етіології. Чи можна призупинити зростання поширеності діабетичної нефропатії? Які діагностичні можливості є в руках фахівців? Одночасна оцінка двох основних показників - СКФ і альбумінурії / протеїнурії займає центральне місце в первинній діагностиці ДН, також ці показники використовуються для визначення прогнозу, контролю перебігу і темпів її прогресування [1]. Альбумінурія / протеїнурія розглядається як маркер ренальної дисфункції, а також є інтегральною характеристикою ХХН [2]. Даний ознака відображає:
- підвищення проникності клітинних мембран;
- зміна транспортних процесів в проксимальних канальцях;
- підвищення гемодинамической навантаження на клубочок;
- наявність системної і ренальної ендотеліальної дисфункції.
Тривалий час «нормальним рівнем альбуминурии вважали його сечову екскрецію <30 мг/сут. Тем не менее, при использовании альбуминурии для диагностики и классификации ХБП существенным и пока дискутируемым моментом остается граница нормального показателя. Накопленные в настоящее время данные делают более обоснованной верхнюю границу нормы экскреции альбумина 10 мг/сутки, так как уровень в диапазоне 10–29 мг/сут отчетливо ассоциируется с повышением рисков общей и сердечно-сосудистой смертности [3, 4].
Критерієм зниження функції нирок є рівень швидкості клубочкової фільтрації, стандартизованої на поверхню тіла, що знаходиться нижче нормальних значень, тобто нижче 90 мл / хв / 1,73 м2. СКФ в межах 60-89 мл / хв / 1,73 м2 розцінюється як початковий або незначне її зниження. Для встановлення ХХН в цьому випадку необхідна наявність також і маркерів ниркового пошкодження.
До теперішнього часу немає методу дослідження СКФ, бездоганного з точки зору точності, доступності та зручності використання. Найбільш точними є кліренсовие методи оцінки функції нирок - по кліренсу екзогенних речовин: інуліну, 51Cr-ЕДТА (етилендіамінтетраоцтової кислоти), 99mTcDTPA (діетілентріамінопентауксусная кислота), 125I-йоталамата або іогексолу, які вводяться в кров. Вони залишаються «золотим стандартом» вимірювання СКФ, однак технічна складність і трудомісткість, необхідність введення чужорідної речовини в кров, висока вартість обмежують їх застосування.
Класифікація ХХН включає 5 стадій, з них 3 стадія підрозділяється на 2 подстадии (3 а і 3 б). Доцільність поділу на подстадии обгрунтована тим, що нирковий і серцево-судинний прогноз неоднакові у хворих із ХХН 3 (табл. 2).
Які ефективні терапевтичні можливості при ДН є в руках фахівців? Звичайно, на всіх етапах патологічного процесу лікувальна тактика базується на досягненні оптимальної компенсації вуглеводного обміну, артеріального тиску, ліпідного профілю. На пізніх стадіях потрібно також корекція анемії, фосфорно-кальцієвого обміну. При розвитку термінальної ниркової недостатності потрібно замісна ниркова терапія (гемодіаліз, перитонеальний діаліз, пересадка нирки). Важливим в лікуванні ДН є корекція способу життя і характеру харчування з метою найбільш повного впливу на модифікуються фактори ризику розвитку і прогресування ДН. Добре відомо, що високий рівень надходження хлориду натрію з їжею чітко асоційований з розвитком і прогресуванням артеріальної гіпертензії, яка, в свою чергу, служить важливою детермінантою пошкодження нирок і серця. На тлі високого споживання солі посилюються ефекти ангіотензину II і альдостерону. Однак шкідливу дію високосолевой дієти на органи-мішені не вичерпується впливом хлориду натрію на системну і внутрішньониркової гемодинаміку, воно може реалізовуватися механізмами, не пов'язаними безпосередньо з ростом АТ [7]. Зокрема, було показано, що при значному вмісті в раціоні хлориду натрію в ендотелії нирок і аорти зростає експресія важливого профіброгенного цитокина - трансформуючого фактора росту [8, 9]. Однак вирішальне значення має гальмування прогресування дисфункції нирок не тільки з точки зору віддалення несприятливого результату у вигляді ТПН, але і як найважливіший захід кардіопротекції, оскільки ризик серцево-судинних ускладнень різко підвищується на кожній стадії ХХН і задовго до розвитку ТПН. При виборі доз і тактики застосування препаратів з подвійним Рено і кардіопротектівним дією завдання ренопротекції (максимальне зниження альбумінурії / протеїнурії і стабілізація функції) є першорядними.
Численні рандомізовані клінічні дослідження переконливо показали, що АГ є одним з найбільш значущих чинників розвитку і прогресування ДН [10, 11]. Дослідження UKPDS, що включало більше 5 тис хворих на ЦД 2 з вихідним рівнем АТ 160/94 мм. рт.ст. показало, що зниження систолічного артеріального тиску на 10 мм рт. ст. і діастолічного АТ на 5 мм рт. ст. зменшує ризик мікросудинних ускладнень на 37%, макрососудістих - на 34%. Найбільш вираженим виявилося зниження ризику інсульту (на 44%) [12].
Ренін-ангіотензинової системи (РАС) традиційно вважається основним регуляторним механізмом, що підтримує артеріальний тиск і об'єм циркулюючої крові. Хронічна гіперактивація РАС є найважливішим фактором ендотеліальної дисфункції. Це пов'язано з тим, що основна частина ключового ферменту цієї системи - ферменту (АПФ) розташована безпосередньо на мембрані ендотеліальних клітин [13]. Підвищення активності локальних РАС органів і тканин, до яких відносяться нирки і ендотелій судин, веде до гіперпродукції ангіотензину II - потужного медіатора прогресування патології нирок. Механізм патогенного впливу ангіотензину II обумовлений не тільки активним вазоконстрикторного дією, провідним до формування внутриклубочковой і системної гіпертензії, але також проліферативної, прооксидантно і проагрегантной активністю. Встановлено, що ангіотензин II сприяє активації ростових факторів, таких як трансформуючий фактор росту b (TGF-b), фактор росту тромбоцитів (PDGF) [14], а також підвищує експресію рецепторів до них.
Комплексний вплив блокади РААС включає антигіпертензивну, антіпротеінуріческое дію, відстрочені негемодінаміческіе ефекти (опосередковані зниженням ниркової експресії трансформуючого фактора росту - бета і інших цитокінів), а також антиатерогенні ефекти шляхом редукції концентрації циркулюючих молекул адгезії.
Сучасна стратегія нефропротекції, як уже говорилося вище, являє собою комплекс лікувальних впливів, перш за все лікарських, спрямованих на гальмування прогресування ураження нирок і попередження (або уповільнення темпів розвитку) ХХН. Основу цієї стратегії складають ІАПФ, захисний ефект яких обумовлений зниженням внутриклубочкового тиску і протеїнурії, що забезпечує антигіпертензивний ефект [15. 16]. Іншою особливістю дії інгібіторів АПФ є гальмування деградації брадикініну - потужного стимулятора вивільнення ендотелійзавісімих розслаблюючих факторів, таких як оксид азоту, фактор гіперполяризації і простациклін [16].
Вперше про нефропротективное ефекті ІАПФ стали говорити після завершення пілотного плацебо-контрольованого дослідження ACE-I - Trial [17], в якому лікування каптоприлом протягом 4 років призвело до двократного зменшення швидкості прогресування ХНН і дворазового зниження потреби в лікуванні гемодіалізом. Це дослідження було першим, що показав універсальне нефропротективное дію ІАПФ.
Крім каптоприлу, що має короткий профіль дії, інші препарати з групи ІАПФ мають добовий профіль дії. Одним з них, який демонстрував невідому свою ефективність при діабетичної патології нирок є лізиноприл.
Лізиноприл - тривало діючий інгібітор АПФ III покоління, що надходить в організм в активній формі. На відміну від інших препаратів цієї групи, Лізиноприл не метаболізується в печінці, що не накопичується в жировій тканині [18], виводиться нирками в незміненому вигляді. Препарат не піддається пресистемному метаболізму. Пік плазмової концентрації (Сmax) настає через 6 годин. Біодоступність варіює від 25 до 50%. Прийом їжі не впливає на біодоступність препарату. З білками плазми не зв'язується. У швидку фазу елімінації період напіввиведення становить 12,6 год. Друга фаза елімінації - близько 30 год (обумовлена часом зв'язування з АПФ). Стан стабільної рівноважної концентрації настає на другу-третю добу постійного прийому. Середній нирковий кліренс при застосуванні в дозі в 2,5-5 мг становить 3,11-3,76 л / год. Кліренс лізиноприлу корелює з кліренсом креатиніну, тому у міру зниження кліренсу креатиніну зменшується і виведення лізиноприлу. У хворих з хронічною нирковою недостатністю виведення препарату сповільнене, у зв'язку з чим потрібна корекція дози. Лізиноприл викликає значне зниження показників величини і швидкості ранкового підвищення АТ і покращує характеристики початково зміненого добового профілю АТ, не порушуючи нормального двофазного ритму. Перераховані властивості забезпечили переваги дії препарату в ранкові години.
Клінічна ефективність і безпеку лизиноприла, а також здатність покращувати прогноз у хворих з серцево-судинними захворюваннями переконливо доведена в багатоцентрових рандомізованих контрольованих дослідженнях (TROPHY, ALLHAT, GISSI-3, ATLAS) [19-22].
Ефективність лізиноприлу при ДН також доведена багатьма клінічними дослідженнями. Так, в плацебо-контрольованому дослідженні EUCLID лікування лізиноприлом пацієнтів СД 1 типу з нормоальбумінурія (НАУ) або мікроальбумінурією (МАУ) показало, що через 2 роки лікування спостерігалося достовірне зниження екскреції альбуміну з сечею на 46% в групі з МАУ і на 13% - в группес НАУ. Антіпротеінуріческій ефект лікування лізиноприлом був чітко виражений і достовірно не змінювався в ході дослідження, незважаючи на початково нормальний рівень артеріального тиску. Таким чином, в ході дослідження EUCLID було доведено здатність інгібіторів АПФ сповільнювати як розвиток, так і прогресування початковій стадії діабетичної нефропатії. При цьому найбільші нефропротективное властивості виявлялися саме на стадії МАУ. Цікаво, що в дослідженні EUCLID було проаналізовано вплив I / D-поліморфізму гена, що кодує АПФ на перебіг ДН і вираженість антімікроальбумінуріческого ефекту лізиноприлу [23]. Носії II варіанту гена АПФ продемонстрували максимальний темп наростання співвідношення альбумін / креатинін сечі в ситуації, коли вони не отримували інгібітор АПФ, але лізиноприл обумовлював у них максимальне зниження сечовий екскреціїальбуміну. Проте, здатність лізиноприлу зменшувати альбуминурию при СД 2 зберігається незалежно від генотипу генів, що кодують компоненти РААС. Лізиноприл дозволяє поліпшити у хворих на ЦД адаптацію до факторів, що сприяють наростанню екскреціїальбуміну з сечею, зокрема до фізичного навантаження.
Лізиноприл сприятливо впливає на внутрішньониркової гемодинаміку, що особливо важливо для хворих ДН. Результати порівняльних досліджень ефективності лізиноприлу і різних препаратів антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду підтверджують пріоритет інгібіторів АПФ в терапії АГ при діабетичної нефропатії [24-28]. Більш виражений антіпротеінуріческій ефект лізиноприлу в дозі 10-20 мг / добу продемонстрований в порівнянні з нісолдіпіном 20-40 мг / сут у хворих на ЦД 1 типу з МАУ, протеїнурією і початкової хронічної ниркової недостатності; ніфедипіном ретард 20-40 мг / добу на стадії МАУ при ЦД 1 типу і ЦД 2 типу, а також у хворих на ЦД 1 типу з протеїнурією і початковою стадією хронічної ниркової недостатності; лацидипін 8 мг / добу у хворих на ЦД 2 типу з різними стадіями ДН [29-30].
Нефропротективное дію лізиноприлу не залежало від антигіпертензивного ефекту препарату. Зниження рівня артеріального тиску було досягнуто в усіх групах пацієнтів незалежно від виду терапії. При цьому рівень альбумінурії достовірно знижувався тільки у пацієнтів, які отримували інгібітор АПФ (на 30-50% в порівнянні з вихідним рівнем у всіх дослідженнях), в той час як на терапії блокаторами кальцієвих каналів рівень альбумінурії або значуще не змінювався, або підвищувався [30, 31]. За даними G.Leoncini і співавт. [32], саме лізиноприл, а не ніфедипін зумовлює зменшення не тільки сечовий екскреціїальбуміну, а й індексу резистентності, що вказує на істотне зниження внутрипочечного судинного опору.
Рено і кардіопротекція є єдине завдання, що вимагає комплексного підходу, оскільки прогресуюче зниження функції нирок і розвиток серцево-судинних ускладнень тісно взаємопов'язані.
Таким чином, терапевтична тактика повинна бути заснована на виборі препарату з подвійним позитивним ефектом: Рено і кардіопротектівним, що має велике значення для пацієнтів з ДН і ХХН. Для досягнення цільових значень АТ в якості препаратів першої лінії або основного компонента лікування слід використовувати ІАПФ. Лізиноприл (наприклад, Лізігамма, Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко.КГ) як ефективний антигіпертензивний препарат з високими нефро- і кардіопротектівную властивостями, відповідає всім вимогам для застосування ІАПФ при ДН і може бути використаний в якості препарату вибору при монотерапії, так і в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами.