Комплекси таких біологічно значущих молекул як білки, нуклеїнові кислоти. вуглеводи і ліпіди відіграють ключову роль у передачі хімічного сигналу. До того ж, відносна орієнтація двох взаємодіючих молекул може впливати на тип виробленого сигналу (буде він ингибирующим або каталітичним). Тому стикування важлива для передбачення як типу, так і сили виробленого сигналу.
Стиковка часто використовується для передбачення афінності та активності невеликої молекули ліки по відношенню до білка-мішені. Таким чином стикування молекул відіграє важливу роль в розробці лікарських препаратів.
Підходи до моделювання докінгу
Існують два підходи при моделюванні докінгу (стикування). Один підхід використовує техніку відповідності, яка описує білок і ліганд як додаткові поверхні [1] [2]. Другий підхід моделює фактичний процес стиковки, в якому обчислюються попарні енергії взаємодії [3]. У обох підходів є істотні переваги, а також деякі обмеження.
взаємозалежність форми
Геометричне відповідність (методи взаємозалежності форми) описується для білка і ліганда як ряд особливостей, які дозволяють їх стикувати [4]. Ці особливості можуть включати як саму молекулярну поверхню, так і опис додаткових особливостей поверхні. В цьому випадку молекулярна поверхня рецептора описується з точки зору її доступності площі поверхні для розчинника, а молекулярна поверхня лиганда описується з точки зору її відповідності опису поверхні рецептора. Взаємозалежність між двома поверхнями складає опис відповідності форми, яке може допомогти виявленню додаткової пози стикування мети і молекул ліганда. В іншому підході потрібно описати гідрофобні особливості білка, використовуючи повороти в атомах головного ланцюга. Ще один підхід повинен використовувати дескрипторного техніку форми Фур'є [5] [6] [7].
У цьому підході білок і ліганд відокремлені деяким фізичним відстанню, і ліганд знаходить своє становище в активний сайт білка після певного числа «кроків». Кроки включають перетворення твердого тіла, такі як переміщення і обертання, а також внутрішні зміни структури ліганду включаючи кутові обертання. Кожен з цих кроків в просторі змінює повну енергетичну оцінку системи, і отже вона обчислюється після кожного руху. Очевидна перевага цього методу полягає в тому, що це дозволяє досліджувати гнучкість ліганду під час моделювання, тоді як методи взаємозалежності форми повинні використовувати деякі інші методи, щоб дізнаватися про гнучкість ліганду. Інша перевага полягає в тому, що процес фізично ближче до того, що відбувається в дійсності, коли білок і ліганд наближаються один до одного після молекулярного розпізнавання. Незручність цієї техніки - то, що вона займає час, щоб оцінити оптимальну позу закріплення, так як необхідно досліджувати досить великий енергетичний ландшафт.
Програми для молекулярної стикування
Існує багато програм для теоретичної стикування білків. Велика частина працює за наступним принципом: один білок фіксується в просторі, а другий повертається навколо нього різноманітними способами. При цьому, для кожної конфігурації поворотів виробляються оціночні розрахунки по оцінної функції. Оціночна функція заснована на поверхневій комплементарності, електростатичних взаємодіях, Ван-дер-Ваальсовском відштовхуванні і так далі. Проблема при цьому пошуку в тому, що обчислення по всьому конфігураційному простору вимагають багато часу на обчислення, рідко приводячи до єдиного рішення. [8]
Знання про передбаченої орієнтації можуть бути використані для передбачення міцності комплексу або спорідненості зв'язків між двома молекулами за допомогою використання окремих обчислень.