Негативний ефект еритропоетинів на результати лікування хворих на метастатичний рак молочної залози може бути пояснений їх антіапоптіческім ефектом на стовбурові клітини
Тюляндін Сергій Олексійович
Голова Російського товариства клінічної онкології,
завідувач відділенням клінічної фармакології та хіміотерапії,
заступник директора з наукової роботи
ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії,
доктор медичних наук, професор,
Москва
Еритропоетин широко використовуються для корекції анемії у хворих на злоякісні пухлини, які отримують хіміотерапію. Призначення еритропоетинів призводить до достовірного підвищення гемоглобіну і зменшення потреби в переливанні еритромаси. Одночасно була висунута гіпотеза, що високий рівень гемоглобіну на тлі введення еритропоетинів призводить до кращої оксигенації пухлини і робить її більш чутливою до проведення хіміотерапії.
Разом з тим причина більш високої смертності при призначенні еритропоетинів була пояснена. Високий ризик прогресування і смертності хворих не могли бути наслідком розвитку побічних ефектів, зокрема тромбоемболій. Було припущено, що еритропоетин здатні стимулювати проліферацію і метастазування пухлинних клітин, однак для цих теоретичних передбачень були відсутні відомості про вплив еритропоетинів на пухлинну клітину.
Виявлення рецепторів еритропоетину на мембрані пухлинних клітин показує ймовірний механізм впливу еритропоетинів на фізіологічні процеси в пухлинної тканини. У наступних експериментальних роботах було показано, що еритропоетин зменшують протипухлинний ефект трастузумаба і знижують ефективність хіміотерапії в експериментальних моделях раку молочної залози in vitro і in vivo [5,6].
Було виявлено, що стовбурові клітини, виділені з біоптатів пухлин молочної залози людини, містять на своїй мембрані рецептори еритропоетинів, що підтверджує їх потенційну роль в регуляції проліферації і життєзабезпечення. Висока концентрація рецепторів була характерна для клітин потрійного негативного раку, в меншій мірі визначалася на мембрані стовбурових клітин HER2-позитивного і люмінальной B, і в невеликій кількості на клітинах люмінальной А фенотипу.
Культивування стовбурових клітин в агарі показало, що додавання еритропоетинів збільшує їх проліферацію і формування більшого числа колоній. Спільне культивування стовбурових клітин і протипухлинних препаратів показало, що додавання в культуру еритропоетину робить стовбурові клітини резистентними до хіміотерапії. Було показано, що резистентність в протипухлинних препаратів здійснюється за рахунок активації Akt і ERK-сигнальних шляхів.
Культивований стовбурові клітини людини були пересаджені бестімусним мишам, щоб оцінити ефект еритропоетинів in vivo. При досягненні розмірів пересадженою пухлини 50 мм 3 починали введення доксорубіцину і 5-фторурацилу тільки або спільно з еритропоетином. Призначення еритропоетину невеліровало ефект хіміотерапії і все миші загинули одночасно з контролем, в той час як в групі, що одержувала хіміотерапію відзначено достовірне пригнічення пухлинного росту.
Вивчення стовбурових клітин, підданих лікуванню комбінацією хіміотерапії і еритропоетину показало зменшення апоптозу в пухлині за рахунок високої концентрації антиапоптотического білка Bcl-xl. Такий же ефект відзначений при лікуванні метастатичного ураження легень комбінацією паклітакселу і еритропоетину.
Таким чином, дана робота демонструє один з можливих механізмом, відповідальних за збільшення смертності хворих на рак молочної залози, які отримують хіміотерапії спільно з еритропоетинами. Мішенями для еритропоетинів в цьому випадку можуть бути стовбурові клітини. Це не позначиться на реалізації безпосереднього протипухлинного ефекту, але збереження життєздатності стовбурових клітин призводить до збільшення метастазування і розвитку прогресування, які обумовлюють смерть хворої.