Будова «імунного синапсу». Ілюстрація з обговорюваної статті
Імунітет - це складний комплекс реакцій, який забезпечує сталість середовища в організмі на клітинному і молекулярному рівнях. Він поділяється на вроджений - тобто той, що починає реагувати вже в перші секунди після попадання чужорідного агента - антигену, за допомогою постійно циркулюють в тканинах організму білків системи компліменту.
Більш надійним, але більш пізнім по настанню реакції - 1-2 тижні, є набутий імунітет. Він відрізняється специфічною атакою, так як його клітини здатні індивідуально налаштовуватися на певний антиген, а також надовго запам'ятовувати особливості чужорідних агентів і зберігати до них антитіла. Імунна пам'ять швидко і ефективно нейтралізує чужорідний агент при попаданні його в організм. Такий ефект можна спостерігати в ситуації з вітряною віспою, стійкість до якої зберігається у дітей, що перехворіли на все життя.
Компоненти набутого імунітету діляться на клітинну і гуморальну складові. Перший здійснює нейтралізацію патогена шляхом фагоцітірованія, тобто поглинання чужорідних агентів клітинами - фагоцитами і виділенням сигнальних молекул - цитокінів. Гуморальний імунітет складається з антитіл і все тієї ж системи компліменту. У момент попадання патогена в організм першими реагують фагоцити. Вони поглинають чужорідний білок, а на своїй мембрані формують інформацію про нього у вигляді невеликих фрагментів. З цієї «наводкою» Т-хелпери і В-лімфоцити розпізнають антигени агента і мігрують до центрів активного ділення - лімфатичні вузли, гланди і селезінку, де Т- і В- лімфоцити передають інформацію про особливості ворожого агента іншим клітинам. Після взаємодії дозрівають В-лімфоцити, які в подальшому перетворюються в плазмоцити, що відповідають за формування специфічних до чужорідних клітин антитіла. Плазмоцити знаходять патоген, зв'язуються з ним і нейтралізують його несприятливий вплив. Активується при цьому система компліменту довершує справу - або знищує патоген, або доповнює дію антитіл і робить його більш сприйнятливим до впливу макрофагів - ще одних клітин вродженого імунітету.
У нервовій системі клітини передають сигнал між собою за допомогою синапсів - спеціальних контактів для міжклітинної взаємодії нейронів. Вони бувають хімічними і електричними. У першому типі синапсів в місці контакту мембрани активної клітини, перебувають синаптичні бульбашки - невеликі освіти з нейромедіатором. Він виділяється в щілину між синапсами в необхідний момент і передає сигнал про активацію на рецептор інший нервової клітини, звідки сигнал поширюється всередину. Такий варіант передачі відбувається тільки з одного боку, і, як вважалося раніше, можливий лише в разі нейронів.
В ході роботи в гландах, лімфатичних вузлах і селезінці людини вчені знайшли 33-амінокислотний нейропептид хромогранин В (CgB, секретогранін 1), який є маркером синаптичних бульбашок-везикул нейронів. Цікаво, що в нервовій системі мишей і людини цей білок зустрічається однаково часто, але в імунних органах мишей CgB не спостерігається.
Структура одного з білків-Гранін
У людському організмі транскрипція генів, які кодують CgB, прив'язана до фолікулярним Т-хелперів (TFH), клітинам, які сприяють виробництву В-лімфоцитами антитіл при появі патогенів в організмі. За допомогою електронного мікроскопа вчені розгледіли в TFH бульбашки з CgB у вигляді щільного освіти по середині. Після проведення газової хроматографії, мас-спектрометрії та іммуноцітохіміі дослідники виявили в бульбашках нейромедіатор дофамін. Таким чином виходить, що фолікулярні Т-хелпери імунної системи людини містять секреторні гранули з нейромедіатором, які раніше виявляли тільки в нейронах.
Дослідники зробили висновок, що для передачі дофаміну від TFH до В-клітці необхідний специфічний контакт, так званий, ліганд-рецептор. Це взаємодія заснована на специфічному будові мембран клітин: рецептора на поверхні Т-клітини і ліганда В-клітини, які підходять один до одного як ключ до замка. При контакті відповідного один одному «ключа» і «замку» відбувається їх зв'язування і наступна модифікація процесів - пряма або непряма передача молекул нейромедіатора.
Велика кількість «ключів» або рецепторів дофаміна виявилося на мембранах В-клітин зародкових центрів і В-клітин пам'яті, які беруть участь у формуванні довготривалої імунітету. Після обробки зародкових центрів дофамином швидкість перетворення В-лімфоцитів в плазмоцити збільшилася, що не можна сказати про швидкість ділення і виживання - тут показники залишилися стабільними.
Взаємодія з дофамином В-лімфоцитів збільшувало на поверхні мембрани кількість білка, який зв'язується з рецептором при контакті між TFH і В-клітинами - ICOSL. Це явище блокували інгібітори дофамінових рецептор, але не змінювали інгібітори білкового синтезу. Крім цього, вчені не виявили змін в транскрипції синтезу ICOSL, а також його загальної кількості в клітці. Це говорить про те, що нейромедіатор дофамін, діючи на рецептори В-лімфоцитів, сприяє просуванню білка ICOSL до поверхні мембрани.
Цікаво, що у мишей такого ефекту дофамін не робить. В їх клітинах підвищення кількості на поверхні ICOSL відбувається за рахунок контакту мембранного білка TFH - CD40L з мембранним білком В-лімфоцити - CD40. При дії розчиненого CD40L на В-клітини мишей і людини, він виявився корисним тільки для мишачих лімфоцитів: зв'язування CD40L / CD40 не відбилося на кількості поверхневого ICOSL у людини. Зате зв'язування ICOSL В-клітин з відповідним йому ICOS TFH-клітин у мишей привело до підвищення активного CD40L, а у клітин людини збільшився рівень секреторних пухирців з нейромедіатором. Під дією ICOSL / ICOS-взаємодії також збільшилася площа міжклітинної контакту на мембранах фолікулярних Т-хелперів і В-лімфоцитів як у людини, так і у мишей. В цілому взаємодія Т- і В-клітин підвищується, на відміну від часу їх контакту - воно залишається постійним.
Таким чином, робота дослідників показала, що у еволюційно близьких організмів - людини і миші, система підвищення активної взаємодії лімфоцитів, яка побудована на одних і тих же принципах, виявилася різна в одній деталі. В обох системах посилення формується позитивний зворотний зв'язок, однак у людини функцію CD40L / CD40 - взаємодії в клітинах мишей майже повністю взяв на себе дофамін, який також беруть участь в процесах передачі сигналу між клітинами нервової системи. За допомогою комп'ютерного моделювання з'ясувалося, що така заміна підвищила швидкість дозрівання В-лімфоцитів, а значить і продуктивність імунної відповіді в порівнянні з мишами. Відкриття вчених не тільки виявляє нову еволюційну особливість людського організму, але і повинна зробити переворот у фармакології.
Текст: Катерина Заїкіна