У доповіді детально висвітлені основні біологічес-кі процеси, які відбуваються при гострому поврежде-ванні мозку, в тому числі при інсульті. Пошкодження нервової системи впливає на всі клітинні популяції головного мозку, включаючи нейрони, глію, судинні елементи та інші структури. Крім прямої загибелі нейронів, повреж-дення мозку порушує гемодинаміку і проникність ге матоенцефаліческого бар'єру, що веде до порушення продукції, розподілу і реабсорбції ліквору, викли-кість значні зміни метаболізму, а також по-вреждает міелінпродуцірующіе олігодендроціти.
Нейропротекцію можна визначити як безперервну адаптацію нейронів до нових функціональних умов, що представляє собою суму всіх механізмів, направ-лених проти факторів. Нейропластіч- ність включає в себе відновлення функцій після ес-тественного ушкоджень та інших порушень, викликаних будь-якими агентами. Нейротрофічность - природний процес, який виражається в проліферації, міграції, диференціації та виживання нервових клітин. Ці три фундаментальних біологічних процесу не мають чет-ко окреслених меж. У кожного з них є дві сторони: абсолютна і відносна. Абсолютна сторона визна-чає механізми, що викликають активацію ДНК і прояв-рами посиленням репаративного білкового синтезу, а відносна - включає механізми з преимуществен-ної активацією процесів в мембранах, цитозолі і цито- плазматичних органелах, які блокують клітинну смерть і одночасно мають можливість індукує-вать поява репаративних молекул. Абсолютні меха-нізми контролюються нейротрофическими факторами і нейротрофоподобнимі молекулами, а відносні пов'язані з блокаторами іонних каналів, агоністами і ан-тагоністамі певних рецепторів, пастками сво-Бодня радикалів, хелаторамі металів.
Всі ці захисні механізми можуть бути природні-ми або фармакологічно активованими. Вони перепливли-тени між собою і разом викликають комплекс процесів, таких як збереження і регенерація нервової тканини.
Надмірно тривалий вплив глутамату на ній-рон або гіперстимуляція глутаматних рецепторів нейро- нальної мембрани призводять до ексайтотоксічності, кото-раю служить причиною пошкодження і загибелі нейрона. Ексайтотоксічность при гіперстимуляції рецепторів є пусковим механізмом некротической і апоптотической нейрональної смерті при інсульті. Пошкодження мозку, викликане інсультом, запу-скает запальний каскад, що збільшує тканинне ураження. Залучені в патологічний процес мікроглія, макрофаги і лейкоцити спільно з нейронами і ас-троцітамі виділяють медіатори запалення, такі як синтаза оксиду азоту, циклооксигеназа-2 і моноцитарний хемоаттрактантний білок-1. Активація мікроглії являє-
ся важливою особливістю області пенумбри (ділянки тканини, що оточує осередок ішемічного ураження). Роль мікро- глії в церебральної ішемії внаслідок бівалентної при-пологи мікрогліальних продуктів - деструктивних (свобод-ні радикали) і протективного (фактори росту) - носить комплексний характер.
Транзиторна активація генів, що кодують фактори транскрипції, виникає в перші неяк-до хвилин від початку інсульту і запускає другу хвилю екс-прес генів білків теплового шоку (І8Р70 і І8Р72), наростаючу протягом перших 1-2 год захворювання і сни-лишнього в 1 -2-й день. Через 12-24 год від початку інсульту вивільняється третя хвиля цитокінів та хемокінів (ін- терлейкіна-1 (ІЛ-1), ІЛ-6, ІЛ-8, фактора некрозу опухо-ли а). Судинний ендотеліальний фактор росту (УБІР) підсилює набряк речовини мозку в гострій фазі інсульту і відповідає за судинне ремоделювання в його пізній стадії.
При відновленні ефективного кровотоку до фор-мування необоротних некротичних пошкоджень в тканини мозку починається стереотипний відновлювальний процес. Проміжні метаболіти оксидантного стресу, що є вторинними месенджера, іні-цііруют каскад жізнеспасающіх реакцій в ішемізіро- ванній тканини. Їх фосфорилирование служить сигналом до експресії генів раннього реагування в уражених нейронах і гліальних клітинах, яка відбувається навіть в умовах синтезу протеїнів. Експресія генів раннього реагування викликає утворення факторів транс-кріпціі, які відіграють важливу роль в продукції гостро-фазних стрес-білків. Це, в свою чергу, підвищує ре-резистентності уражених клітин мозку до ішемії.
Основоположним механізмом, що лежить в основі придбання клітиною толерантності до вторинної іше-ми Академії, є зниження чутливості внутріклеточ-них рецепторів системи сигнальної трансдукції. Однак якщо цей організований відповідь не дозволяє клітинам мозку уникнути майбутньої смерті, включається другий рівень захисту - активується синтез різноманітних трофічних факторів і рецепторів до них на поверхні мембран клітин-мішеней.
Активовані астроцити і, можливо, мікрогліаль- ні клітини, що знаходяться поблизу постраждалих нейронів, підтримують в них відбудовні процеси. Так, вже через 10 хв після індукції глобальної церебрали-ної ішемії зафіксований синтез основного фактора ріс-та фібробластів (ЬРОР) і рецепторів до нього в астроцити і нейронах, причому основний його джерело - глия. При екс-періментальном інсульті накопичення ЬРОР відбувається переважно в реактивних астроцитах. При стійкою фокальної ішемії мозку зареєстрована індукція УБІР в нейронах, астроцитах, мікрогліальних і ендотелі- альних клітинах, максимальна по вираженості через 18 годин після розвитку інсульту і зберігається протягом 2 тижнів. При скороминущої фокальної ішемії відзначено ран-неї підвищення синтезу УБІР (з максимумом через 12 годин від початку рециркуляції) з подальшою його нормалізацією до кінця 1-х діб.
Трофічні фактори поряд з аутокринной стимул-цією власних рецепторів індукують подальші сигнальні каскади, що призводять до синтезу регуляторних протеїнів, які запобігають апоптоз і способст-вуют клітинному життєзабезпечення. Однак при масив-ної ішемії мозку, що супроводжується грубим енергети-ного дефіцитом, посилення трофічного забезпечення і тканинної пластичності виявляється недостатнім для порятунку пошкоджених клітин.
У головному мозку є численні ділянки триваючого освіти нейронів і клітин глії. У людини стовбурові нейрональні клітини знаходяться в перивентрикулярних ділянках і корі мозку на протязі його розвитку, вони зберігаються в ряді дільниць та під дорослими-лом віці (в зубчастій звивині гіпокампу, чорної субстанції, нюхової цибулини). В експерименті по-казано, що ішемічний інсульт супроводжується диффе-диференціацію клітин в нейрони, фенотипически подібні до тих, які були втрачені в зоні ішемічного по-врежденія. На додаток до цього виявлено, що повтор-ні вправи можуть викликати ендогенний нейрогенез і експресію сигнальних молекул (таких, як ВЕИР), кото-які потім стимулюють нейрональную «лагодження», покращуючи навчання і пам'ять. Існування клітин прогениторов в головному мозку і можливість поновлення нейронів, гли- альних і судинних клітин дають підставу вважати, що після інсульту можливий істотний нейрогенез. Пеп-тідние чинники зростання залучені в управління розподілом і дифференцировкой мозкових стовбурових клітин. Стовбур-ші клітини надають свою дію, залучаючи ендоген-ні прогенітори за допомогою секреції факторів росту. Посилення впливу цих природних нейрогенних факто-рів шляхом екзогенного введення може виявитися ефек-тивним лікувальним підходом при інсульті.
Нейрогенез сам по собі не призводить до відновлення, так як нейронам потрібен забезпечується судинами крово- ток, тому в мозку необхідний неоангіогенез. Наявність ангіогенезу було виявлено експериментально при внут-РІВЕНЬ введенні кістковомозкових СЕ34 + -клітин мишам через 48 годин після індукції інсульту, при цьому відзначалося прискорення утворення нових судин. Також було показу-но, що людські СЕ34 +-клітини виробляють багато-чисельні ангіогенние чинники. Таким чином, багате судинне оточення, опосредуемое СЕ34 + клітинами, може сприяти подальшій нейрональної реге-нераціі.
В даний час основними напрямками патогени-генетичних терапії інфаркту мозку є поліпшення перфузії тканини мозку (рання реканалізація судини і ре- перфузія) і цитопротективного терапія. Характер реперфу- Зіон терапії визначається патогенетичним варіан-том розвитку інсульту. Найбільш ефективними впливів-ствиями в забезпеченні повної або часткової реканаліза- ції окклюзирована судини є тромболізис та хірургічне видалення тромбу. Реперфузія повинна бути ранньою і по можливості активної і короткочасною.
Більш складний напрямок лікування ішемічного ін-Сульта - Нейропротектівная терапія, спрямована на раз-особисті етапи ішемічного каскаду. До її достоїнств при використанні у пацієнтів з порушеннями мозкового кровообігу можна віднести: можливість застосування на догоспітальному етапі в межах терапевтичного ок-на, до проведення методів візуалізації (комп'ютерної, магнітно-резонансної томографії); значне змен-шення розмірів інфарктів мозку; збільшення терапевти-чеського вікна з розширенням можливостей для проведе-ня тромболізису; захист мозку від реперфузійного по-врежденія.
Умовно виділяють два основних напрямки нейро- протективной терапії: первинне і вторинне. Первинна нейропротекция передбачає переривання швидких механізмів некротичної смерті клітин (реакцій глута- мат-кальцієвого каскаду), застосовується з перших хвилин ішемії і триває протягом перших 3 днів ін-Сульта. Вторинна - переривання відстрочених механізмів смерті клітин (оксидантного стресу, дисбалансу цітокі- новий, локального запалення, апоптозу, іммунотрофічес- кой дисфункції і ін.) І зменшення вираженості отда-них наслідків ішемії. Вторинна нейропротекция може бути розпочато через 3-6 год після розвитку інсульту і повинна тривати щонайменше 7 днів. Це направ-ня набуває особливого значення у зв'язку з сучасні-ми уявленнями про можливості виживання клітин мозку в зоні пенумбри протягом 48-72 годин після інсульту.
В ході численних клінічних досліджень, що проводилися з метою оптимізації вторинної нейро- протекції, були найбільш вивчені ефекти препаратів різних фармакологічних груп: антиоксидантів, ін-гібіторов локального запалення, статинів, нейротрофі- чеських чинників, нейропептидів. Всі вони займають стра-тегіческі важливе місце в лікуванні пацієнтів з гострим ін-Сульт. У зв'язку з цим особливу увагу привертають пуб-цію останніх років щодо застосування натурального препарату НейроЕйД, до складу якого входить 9 рости-них компонентів. В експерименті було показано, що НейроЕйД стимулює продукцію BDNF, активує ній-рогенез, збільшує нейрональне зростання і сінаптогенез (нейрональную зв'язок), стимулює вироблення АКТ-проте-ина (протеинкиназа В), необхідного для пригнічення апоптозного каскаду, має вазодилатирующим еф-фект, покращує мікроциркуляцію і збільшує ско-кість мозкового кровотоку.
Таким чином, результати проведених досліджень-ний по вивченню клінічної ефективності НейроЕйДа як в гострому, так і у віддаленому періоді інсульту свиде-ність про перспективність його застосування.
З усього викладеного можна зробити важливий висновок про те, що кожен з трьох фундаментальних біологічних процесів - нейропротекция, нейропластічності і нейро- репарація - може бути підданий фармакологічної корекції. Разом з тим патогенетична і нейромоду- лірующая фармакотерапія при інсульті буде нееффек-тивна без подальшої інтенсивної нейрореабілітації, яку можна починати з 2-го тижня захворювання. Вона повинна включати кінезітерапію, вертикалізацію, меха-нотерапію, штучну корекцію рухового акту з одночасним програмованої електростимуляції, масаж і при необхідності логопедичні заня-ку. При цьому відновлення порушених функцій після інсульту можливо тільки за умови активної участі хворого в реабілітаційному процесі.
Професор М. Лаздунскі (Інститут молекулярної і клітинної фармакології національного центру наукових досліджень Софія Антиполіс, Франція) представив на симпозіумі доповідь «Ішемічний каскад - від механізмів до пошуку нових методів лікування». У ньому зазначено, що біль-ШОЕ увагу приділяється вивченню утворення нових кле-точних структур в відновлювальному періоді інсульту - нейрогенезу, що включає три процесу: клітинну про-ліферацію, міграцію і диференціацію. У головному мозку як людини, так і тварин є численний-ні ділянки триваючого освіти нейронів і клітин глії. У дослідженнях із застосуванням тварин мо-делей було виявлено, що ішемічний інсульт сопровож-дається диференціацією наявних стовбурових клітин в нейрони, фенотипически подібні до тих, які були втрачені в зоні ішемічного пошкодження. Як було від-мечено в експерименті, клітини з субвентрікулярной зони і гіпокампу головного мозку можуть диференціюватися в усіх трьох напрямках (нейрональної, астроцитарної, олігодендрогліальних), і, будучи введеними внутрівен-но при моделюванні інсульту у щурів, вони способствова-ли поліпшенню функціонального відновлення .
У Франції в Інституті молекулярної і клітинної фармакології вивчали дію натурального препарату НейроЕйД (див. Вище) на експериментальних моделях ін-фаркта мозку і глобальної ішемії у щурів. Як відомо, білок даблкортін (doublecortin - DCX) є маркером незрілих нейронів і постійно присутня в вишеука-занних зонах безперервного нейрогенезу. In vitro при воз-дії НейроЕйДа відбувалися експресія DCX і ста-статистично достовірне збільшення числа нових клітин, найбільш чітко проявляються за даними флюорес-процентної електронної мікроскопії на 14-й день.
Показові дані щодо профілактичного ефек-ту НейроЕйДа при фокальній ішемії. В експерименті щурам протягом 6 тижнів призначали питної розчин НейроЕйДа. Через 6 тижнів протягом 60 хв здійснювали перев'язку середньої мозкової артерії (СМА) і потім через 24 год вимірювали обсяг інфаркту мозку. При предваритель-ном прийомі НейроЕйДа обсяг інфаркту мозку був суще-ного менше (різниця достовірна). Подібні дані отримані також при дослідженні вираженості двига-них порушень (проводилися тести сходження і про-щей локомоторною активності) через 3 доби після перев'язі-ки протягом 60 хв СМА. В експерименті виявлено збіль-чення під впливом НейроЕйДа кількості прогениторов стовбурових клітин головного мозку. Через 2 дні після його застосування зазначено триразове збільшення радіально-го скупчення нестінположітельних клітин-передує-ників (нестін - проміжне протеиновое волокно, навчаючи-ствующее в процесі росту аксона).
Були сформульовані наступні висновки відноси-кові дії НейроЕйДа:
- це стимуляція нейрогенезу in vitro і in vivo;
- нейропротекция in vitro і in vivo;
- можливо, вазодилатація (поліпшення мікроциркуляції);
- профілактичне призначення і призначення після ін-Сульта роблять позитивний вплив на результати ін-Сульта.
Наведені дані, як підкреслив доповідач, під-підтверджується в експерименті з глобальної ішемією нейро- протективное і нейрорепаратівное дію НейроЕйДа.
У доповіді професора К. Чена (Національний універ-ситет Сінгапуру) «Систематичний огляд клінічних ис-ліджень препарату НейроЕйД. Останні новини з дослідження CHIMES »були представлені дані клини-чеських досліджень НейроЕйДа у хворих з інсультом. На початку доповіді підкреслювалося, що до теперішнього ча-мени за допомогою методів доказової медицини при ін-фаркте мозку підтверджена ефективність тільки АСПІ-рина і тромболітичної терапії із застосуванням препа-ратів rt-PA (рекомбінантний активатор плазміногену). Тому перспективні розробки нових методів патогени-генетичних лікування інфаркту мозку. У фармакологічес-ких дослідженнях останнього десятиліття показано, що фітопрепарати мають антиоксидантну і протизапальне-палітельним ефектами, зменшують шкідливу дей-ствие ексайтотоксічності, захищають структури мозку від ішемічного дії реперфузії, підвищують толерантності-ність тканини мозку до гіпоксії, а також покращують мікрогемоциркуляцію і знижують агрегацію тромбоцитів.
Було зроблено висновок про те, що препарат НейроЕйД показав свою ефективність як в гострому пе-періоді ішемічного інсульту, так і в лікуванні його отда-них наслідків.
Симпозіум привернув велику увагу вчених-невро-логів і практичних лікарів. про що свідчили як заповнені аудиторії, так і жвавий, зацікавлених-ний обмін думками між фахівцями - участни-ками засідань. Не викликає сумнівів, що в найближчі роки проблема нейропротекции в ангіоневрології буде зберігати ключове значення для клінічної неврології.