Фармакогенетика вивчає індивідуальні відмінності у відповідях на ліки, обумовлені аллельними варіаціями в генах, які визначають метаболізм ліки, ефективність і токсичність.
Індивідуальні варіації у відповіді на ліки здійснюються двома шляхами. По-перше, за рахунок фармакокінетичних процесів (всмоктування, транспортування, метаболізму і виведення ліків або метаболітів). По-друге, за рахунок фармакодинамики ліки. Внаслідок алельних варіацій спостерігаються відмінності в мішенях (рецепторах, ензими) або метаболічних шляхах. Таким чином, кажучи узагальнено, фармакогенетика вивчає будь-які генетично детерміновані варіації у відповіді на ліки відносно ефективності та токсичності.
Лікар стикається з підвищеною чутливістю індивіда до ліків, схожою на передозування, хоча хворому призначена доза, відповідна його віком та статтю; з частковою або повною толерантністю хворого до ліків, навіть незважаючи на збільшення дози; спарадоксальнимі реакціями на ліки, що включають зовсім інші ускладнення, ніж ті, які могли б бути обумовлені механізмами дії ліки.
Генетична різноманітність людини - основа індивідуальних відмінностей біотрансформації ксенобіотиків, до яких і відносяться ліки. Отже, теоретичною базою фарма-когенетікі є функціональна геноміка людини, а саме відомості про поліморфізм генів, залучених в биотрансформацию ліків і в генетичний контроль їх взаємодії.
Основне завдання фармакогенетики - вивчення алельних варіантів генів, що визначають індивідуальні особливості фармако-кінетичних і фармакодинамічних характеристик організму. Розшифровка геному людини і прогрес фармакології висунули фармакогенетика на одне з перших місць в персоналізованої медицини (індивідуалізованої лікування).
Генетичний поліморфізм визначає три головних фенотипу метаболізаторов (осіб, що приймають ліки): екстенсивні, повільні і швидкі.
Екстенсивні метаболізатори - індивіди з нормальною швидкістю метаболізму розглянутих лікарських засобів. До цієї групи належить більшість населення. Вони є найчастіше гомозиготами по «дикому» аллелю відповідного ферменту.
Повільні метаболізатори (іноді нульові) характеризуються зниженою швидкістю метаболізму розглянутого лікарського засобу. З генетичної точки зору вони є гомозиготами (при аутосомно-рецесивним типі успадкування) або гетерозиготами (при аутосомно-домінантному типі успадкування) по мутантного ( «повільного») аллелю відповідного ферменту. У таких осіб синтез ферменту відсутня або синтезується неактивний ( «дефектний») фермент, в результаті чого лікарський засіб накопичується у високих концентраціях, що і призводить до появи небажаних побічних реакцій. Звідси ясно, що для повільних метаболізаторов доза ліків повинна бути меншою або призначають інші ліки.
Сенсибілізація (лат. Sensibilisatio - чутливий) - одна з причин якісної зміни ефекту (підвищення чутливості) при повторному введенні лікарських засобів, в тому числі і алергічні реакції.
До підвищеним реакцій відноситься ідіосинкразія (грец. Idios - своєрідний; synkrasis - злиття, змішування), т. Е. Підвищена генетично обумовлена реакція організму при введенні медикаментів в малих дозах, пов'язана з недостатньою активністю деяких ферментів.
Швидкі (або надактивні) метаболізатори характеризуються підвищеною швидкістю метаболізму певних ліків. В основному це гомозиготи (при аутосомно-рецесивним типі успадкування) або гетерозиготний (при аутосомно-домінантному типі успадкування) по «швидкому» аллелю відповідного ферменту. Досить часто зустрічаються індивіди з копіями функціональних алелей, що також призводить до підвищеного метаболізму ліки. Швидкий метаболізм ліки не дозволяє при стандартних дозах досягти його терапевтичної концентрації в крові, тому доза ліків для швидких метаболізаторов повинна бути вище, ніж для нормальних метаболізаторов.
Звикання до лікарських засобів (синонім толерантність до лікарських засобів) - ослаблення ефектів лікарських засобів при їх повторному застосуванні. Чим вище толерантність вживає до речовини, тим більші дози йому необхідні для отримання очікуваного ефекту.
Ферменти, що забезпечують фармакокинетические функції всмоктування, розподілу і виведення з організму лікарських засобів, називають «транспортерами ліків». До них відносяться глікопротеїн Р, транспортери органічних аніонів і катіонів та ін. Найбільший інтерес з Фармакогенетичні точки зору являє поліморфізм гена MDR1, що кодує глікопротеїн Р (локус 7q21.1). Цей фермент контролює викид різних ксенобіотиків з клітки, перешкоджає всмоктуванню лікарських засобів з кишечника. Субстратами глікопротеїну Р є серцеві глікозиди, блокатори повільних кальцієвих каналів, статини, макроліди, цитостатики, противірусні препарати.
Найбільш значущою мутацією гена MDR1 є С3435Т. Заміна цитозину на тимін в 26-м екзоні веде до серйозного порушення функції глікопротеїну Р, що може бути причиною тяжких формах захворювань разі застосування багатьох ліків, патологічних реакцій на лікарської засіб.
Парадоксальна реакція - відповідь на прийом лікарського засобу, за спрямованістю протилежний очікуваному (основному). Парадоксальні реакції проявляються нападами стенокардії при прийомі нітратів, антагоністів кальцію, # 946; -адреноблокаторов, аж до розвитку інфаркту міокарда і раптової смерті.