Отрута і протиотруту - фармакологічні антагоністи
Цілком очевидно, що пряме або опосередковане взаємодія протиотрути і токсичної речовини в організмі має носити антагоністичний характер. Точніше кажучи, антідотная ефект в його фармакологічній значенні є результатом такого спільного дії речовин, яке виражається в повному або частковому ослабленні біологічної активності одного речовини іншим. Останнім часом в області вивчення інтимних механізмів антагонізму різних речовин досягнуто певних успіхів. Ми розглянемо деякі основні положення теорії антагоністичних відносин біологічно активних хімічних агентів в тій мірі, в якій це необхідно для розуміння молекулярних основ дії антидотів. *
* (Більш глибоко цікавиться цією проблемою може бути рекомендована робота: Комісарів І. В. Елементи теорії рецепторів в молекулярній фармакології. М. Медицина, 1969)
Виявилося (і це особливо цінно), що даний препарат не тільки сорбує речовини, розчинені в крові, але і звільняє білки плазми і навіть клітин від фіксованих ними частинок отруйних сполук. ** Практичне застосування знайшов водно-сольовий розчин полівінілпір-ролідона під назвою гемодез.
* (Силікат алюмінію з невеликою домішкою силікатів кальцію і магнію)
** (Кочеткова В. А. Вплив полівінілпіролідону на токсичні властивості стрептоміцину і мономицина. - Антибіотики, 1970, № 1, с. 71-76)
Далі, отрута і антидот можуть вступати в хімічну взаємодію, і тоді прийнято говорити про хімічний антагонізм. Наслідком цього типу антагонізму є реакції утворення нерозчинних і, як правило, нетоксичних (або малотоксичних) з'єднань, як це має місце при згадуваних реакціях взаємодії глюкози з ціанідами або двовуглекислої соди з кислотами. Хімічний антагонізм речовин супроводжується також взаємним придушенням їх дисоціації або розчинності. При цьому знешкодження отрут внаслідок хімічної трансформації або зв'язування їх молекул може здійснюватися як до їх проникнення в кровоносне русло, так і при їх циркуляції в ньому або навіть після фіксації біологічної структурою. Про кілька фармакологічних агентів, що нейтралізують токсичні речовини за рахунок простих реакцій заміщення і подвійного обміну, вже йшлося у зв'язку з історією протиотрут. Ось ще ілюстрація даного аптідотного механізму:
З цієї реакції слід, що кухонна сіль є протиотрутою при інтоксикації (передозуванні) нітратом срібла. * Такий же принциповий механізм дії і комбінованих препаратів, наприклад антидоту проти миш'яку (antidotum arsenici), що містить сульфат заліза і оксид магнію. Сюди повинні бути зараховані дитіоловій протиотрути і комплексони, антидотної дія яких заснована також на реакціях заміщення та подвійного обміну і про яких мова докладно піде в подальшому. У цій підгрупі антидотів є речовини, хімічно зв'язують цілі молекули або біологічно активні радикали отрут з перетворенням в нешкідливі недіссоціірующіе з'єднання, а також необоротно трансформують отрути з утворенням нетоксичних або значно менш токсичних сполук. Це, зокрема, реалізується за допомогою гідролітичних і окислювально-відновних реакцій. Так, багато ФОС швидко гідролізуються в лужному середовищі:
Ось чому при попаданні ФОС на шкіру і слизові оболонки в якості протиотрут рекомендують використовувати розчини лугів.
* (Ляпіс (ляпіс) та інші препарати срібла (колларгол, протаргол) використовуються як антимікробні, в'яжучі, а в більш високих концентраціях - прижигающие кошти)
Певне значення має знешкодження отрути за рахунок реакцій окислення, що можна бачити на прикладі взаємодії гідразину з перекисом водню:
Однак у присутності оцтової кислоти перекис водню діє як відновник, що використовується при отруєннях перманганатом калію: *
* (Дана реакція відома вже більше 115 років. Для промивання шлунка при отруєнні КМnО4 рекомендується використовувати суміш, що складається з 2 л теплої води, півсклянки 3% -ного розчину перекису водню і склянки 3% -ної оцтової кислоти (Попов Н. Д. Лікування гострих отруєнь і опіків, викликаних марганцевокислим калієм, - Клин. мед. 1959 № 8, с. 97-101))
У той же час КМnO4 застосовують при отруєнні різними органічними сполуками для окислення їх в менш токсичні речовини (наприклад, морфін окислюється в малотоксичний оксіморфін). До розбираємо антидот треба віднести і органічні кислоти (лимонну, оцтову, виннокаменную і ін.), Які в малих концентраціях доцільно застосовувати при отруєннях лугами. У свою чергу, і лужні реагенти - палена магнезія, вуглекислі солі, зокрема крейда (СаСО3), - рекомендуються як протиотрути, що нейтралізують в організмі кислоти. Можна назвати ще кілька практично значущих хімічних протиотрут, що перетворюють отрути в малорозчинні сполуки: танін, * що зв'язує алкалоїди та деякі солі (наприклад, цинку) з утворенням нетоксичних танат; сульфат міді, осаджуючий фосфор; хлорид кальцію, що переводить розчинні солі фтору в осад. З огляду на принципову схожість механізму дії сорбентних і хімічних протиотрут (безпосередню взаємодію з отрутою), доцільно їх розглядати як одну групу, об'єднавши назвою антідотипрямого дії.
* (Танін входить до складу універсальної протиотрути під назвою ТУМ, яке крім нього включає активоване вугілля і палену магнезію (MgO). Використання цієї суміші засноване, отже, на поєднанні хімічного і адсорбційного знешкодження отрут)
І нарешті, принципово інший і значно складніший тип антагонізму отрути і антидоту спостерігається тоді, коли вони взаємодіють не прямо, а опосередковано, через різні біоструктури, надаючи на них стимулюючу або гальмівну дію. Такий антагонізм називається функціональним. Перш ніж розкрити сутність даного явища, необхідно охарактеризувати ті елементи клітин, з якими взаємодіють отрути і антидоти внаслідок своєї структурної специфічності. У зв'язку з цим найважливішим є поняття "клітинні рецептори" або просто "рецептори". В молекулярної токсикології ними прийнято називати компоненти білкових, мукополісахаридних або ліпідних молекул, які розташовані всередині або на поверхні клітин і які здатні взаємодіяти з токсичним агентом або антидотом, викликаючи специфічний ефект. Часто поняття "рецептор" ототожнюється з активними центрами ферментів, т. Е. Функціональними угрупованнями атомів, безпосередньо реагують з молекулами біологічно активних речовин. * Отже, токсикологічне (фармакологічна) значення слова "рецептор" відрізняється від фізіологічного, яке, як відомо, визначає рецептори як складовий елемент нервової системи, що сприймає подразнення.
* (Термін "рецептор" вперше ввів в науку видатний вчений Пауль Ерліх в кінці XIX ст. Коли він в ході своїх класичних досліджень з хіміотерапії і імунохімії прийшов до висновку, що в основі механізму дії лікарських речовин лежить їх з'єднання з хімічно певними ділянками біомолекул. формулюючи поняття рецептора, П. Ерліх писав: "Це активна угруповання в молекулі протоплазми, в якій приєднується введена ззовні чужорідна група" (цит. за: Альберт Е. Виборча токсичність / Пер. з англ. М. Світ, 1971, с. 68 ). Як бачимо, це визначення сутності поняття "рецептор" мало або майже не відрізняється від сучасного)
Як підкреслив професор І. В. Комісарів, для розуміння молекулярного механізму фармакологічного ефекту необхідно розмежовувати поняття "рецептор", "рецепторная біохімічна структура" і "реактивна біохімічна система", маючи на увазі, що кожне попереднє відноситься до подальшого як частина до цілого: якщо рецептор - це субмолекулярного освіту, то структура - поняття молекулярного порядку (рецепторний білок), а реактивна біохімічна система включає ряд білкових і небілкових молекул, через які реалізуються взаємозв'язку ні ферментно-хімічні процеси. Чи не торкаючись різних складних, часом суперечливих і недостатньо вивчених сторін істоти функціонального антагонізму комбінуються в організмі речовин, відзначимо залежність кінцевого ефекту від співвідношення доз отрути і антидоту, а також від числа і функціонального стану тих рецепторів (структур), які є об'єктом їх впливу. *
* (Тут ми не зупиняємося на кількісних сторонах цієї залежності)
Один з видів функціонального антагонізму для токсикології має особливе значення. Це - конкурентний антагонізм при взаємодії отрути і антидоту з одними і тими ж рецепторами клітин, що призводить (в залежності від їх концентрації) до певного ефекту, властивого одному з цих комбінуються в організмі речовин. Звідси випливає, що сутність конкурентного антагонізму полягає саме в тому, що присутність в організмі антагоніста зменшує число рецепторів, здатних взаємодіяти з агоністом (в нашому прикладі - з токсичним фармакологічним агентом), а його підсумком, як правило, є протилежне по напрямку дію отрути і антидоту на одні і ті ж клітинні елементи. Інший характер взаємин отрути і антидоту можна бачити на прикладі так званого незалежного антагонізму. * Про нього прийнято говорити тоді, коли отрута і антидот діють на різні клітинні елементи або на функціонально різні і самостійні рецепторні біохімічні структури одних і тих же клітин і тим самим стимулюють або гальмують ті чи інші фізіологічні функції.
* (На відміну від прямого функціонального антагонізму, в поняття якого іноді включають конкурентний антагонізм, даний вид антагонізму зустрічається також в літературі під назвою непрямого антагонізму)
Інтерес токсикологів проявляється ще до одного виду функціонального антагонізму, відомому під назвою неконкурентного антагонізму. Вважається, що 2 речовини - отрута і антидот - неконкурентно діють на біохімічну рецепторну структуру, якщо вони реагують з досить віддаленими одна від одної, але взаємозалежними її функціональними групами (рецепторами). У тому випадку, коли дана структура представлена ферментом, одне з комбінуються речовин взаємодіє з його активним центром (центрами), а інше - з ділянкою ферменту поза активного центру. Останній називають аллостерическим на відміну від ізостеричні, який включає активні центри ферменту. Впливаючи на аллостерічеський ділянку рецепторной структури, антидот може змінювати функціональні властивості активного центру і завдяки цьому впливати на міцність його зв'язку з молекулою отрути. З точки зору можливого застосування антидотів, природно, найбільший інтерес представляє таке неконкурентное взаємодія двох речовин, що призводить до ослаблення або придушення ефекту одного з них. Таким чином, різні види функціонального антагонізму взаємодіючих в організмі хімічних речовин дають підставу розглядати як особливу групу такі антидоти, специфічний ефект яких проявляється без безпосереднього їх контакту з отрутою. Тому цілком буде виправдано їх об'єднання під загальною назвою антидоти непрямої дії.