(73) Патентовласник (і):
Закрите акціонерне товариство "Біоком" (RU)
(54) ТВЕРДА лікарська ФОРМА клопідогрелю І СПОСІБ ЇЇ ОТРИМАННЯ
Винахід відноситься до області фармацевтичної промисловості і стосується твердої лікарської форми, яка має антиагрегационной активністю, що містить, мас.%: Клопідогрелю гидросульфат - 15-45; мікрокристалічна целюлоза - 7-20; тальк - 1-3; натріюкроскармелоза - 1-4; полівінілпіролідоннизькомолекулярний - 0,3-10; стеаринову кислоту і / або її солі - 0,5-1; лактозу - інше, і оболонки, що містить, мас.%: титану діоксид - 8-30; поліетиленгліколь - 6-28; тальк - 5-25; кармін - 03-2,5; жовтий алюмінієвий лак - 0,05-1; червоний алюмінієвий лак - 0,01-0,5; хіноліновий жовтий алюмінієвий лак - 0,01-0,05; полівініловий спирт - інше. Розкривається також спосіб отримання даної лікарської форми. 2 н. і 5 з.п. ф-ли, 2 табл.
Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, а саме до твердої лікарської форми негайного вивільнення, яка має антиагрегаційні дією, призначеної для профілактики ішемічних порушень у хворих на атеросклероз, і до способу її отримання.
Клопідогрел приймають всередину по 75 мг на добу незалежно від прийому їжі. Лікування клопідогрелем слід починати в терміни від кількох днів до 35 днів у хворих після інфаркту міокарда і від 7 днів до 6 місяців у хворих після ішемічного інсульту. У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST лікування клопідогрелем має бути розпочато одноразовою дозою 300 мг, а потім продовжено дозою 75 мг на добу в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою в дозі 75-325 мг на добу. Корекції дози клопідогрелю у пацієнтів похилого віку і пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібно. Тривалість лікування клопідогрелем не встановлена, але використовуються схеми лікування до 12 місяців. Максимальний ефект спостерігається через 3 місяці прийому препарату.
При прийомі всередину клопидогрел швидко всмоктується. Час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові досягається приблизно через 1 год після прийому. Абсорбція становить приблизно 50% і не залежить від одночасного прийому їжі. Основна частина клопідогрелю і його основного метаболіту (відповідно 98 і 94%) оборотно зв'язується з білками плазми крові. Клопідогрель є проліками. Активний метаболіт - тіолове похідне - утворюється шляхом окислення клопідогрелю до оксоклопідогрел з подальшим гідролізом. Це окислення відбувається за участю цитохрому Р450. Активний метаболіт, який можна виділити in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів і гальмує їх агрегацію. Він не присутній у сироватці крові. Після одноразового або повторного прийому з сечею виділяється 50%, а з калом - 46% введеної дози клопідогрелю. Період напіввиведення основного метаболіту після однократного або повторного прийому клопідогрелю становить 8 год.
Препарати клопідогрелю застосовуються для профілактики ішемічних порушень у хворих на атеросклероз (інфаркту міокарда, інсульту, тромбозу периферичних артерій, раптової судинної смерті), в тому числі при перенесеному ішемічному інсульті (від 7 днів до 6 місяців), інфаркті міокарда (від декількох днів до 35 днів після інфаркту), на тлі діагностованих захворювань периферичних артерій, а також при гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) в комбінації з ацетілс аліціловой кислотою.
Завданням цього винаходу є отримання твердої лікарської форми клопідогрелю гідросульфату у вигляді таблеток з високою механічною міцністю і одночасно швидким вивільненням активного компонента. Швидке розчинення (висока біодоступність) активної речовини клопідогрелю забезпечує скорочення часу до настання лікувального ефекту і досягається ретельно підібраним якісним складом і кількісним співвідношенням допоміжних компонентів.
Вибір цільових добавок для твердої лікарської форми клопідогрелю гідросульфату ускладнюється тим, що дана активна фармакологічна субстанція не володіє хорошою сипучістю, тому дозування субстанції в лікарській формі відбувається нерівномірно. Крім того, клопідогрелю гидросульфат проявляє агресивні властивості: при прямому пресуванні налипає на прес-інструмент, що призводить до його корозії.
У зв'язку з цим досить складно підібрати прийнятні допоміжні речовини для створення лікарської форми клопідогрелю гідросульфату, що відповідає всім вимогам, що пред'являються ГФ XI, нескладним в аппаратурном оформленні способом.
Поставлена задача вирішується тим, що тверда лікарська форма, що володіє антиагрегаційні дією, складається з ядра, що містить в якості активної речовини клопидогрел у вигляді його фармацевтичної солі гідросульфату і допоміжні компоненти - лактозу, мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), тальк, стеаринову кислоту і / або її солі, і оболонки, при цьому ядро додатково містить натріюкроскармелоза (прімеллозу), полівінілпіролідоннизькомолекулярний (ПВП) при наступному співвідношенні компонентів, мас.%:
У приватних втіленнях винаходу поставлена задача вирішується тим, що в складі лікарської форми застосовується лактоза двох марок - лактоза «200 МЕШ» і лактоза «Спрейдрай».
У приватних втіленнях винаходу поставлена задача вирішується тим, що для приготування оболонки заявляється лікарської форми використовується готова порошкова система «Опадрай II».
Поставлена задача вирішується також способом отримання твердої лікарської форми, що включає вологу грануляцію суміші порошків клопідогрелю гідросульфату і частини лактози попередньо приготовленим водним розчином полівінілпіролідону низькомолекулярного, сушку вологого грануляту, просіювання і подрібнення, змішування отриманого продукту з частиною лактози, МКЦ і натріюкроскармелоза, подальше опудривание сумішшю тальку і стеаринової кислоти і / або її солями, таблетування з одночасним знепилювання отри нних таблеток і нанесення оболонки за допомогою розпилення водної суспензії, що включає полівініловий спирт, титану діоксид, поліетиленгліколь, тальк, кармін, жовтий алюмінієвий лак, червоний алюмінієвий лак і хіноліновий жовтий алюмінієвий лак.
У приватних втіленнях винаходу поставлена задача вирішується тим, що при проведенні на першій стадії заявляється способу вологої грануляції використовують частину лактози, представлену маркою лактози «200 МЕШ», а на другій стадії способу при змішуванні отриманого на першій стадії продукту з рештою допоміжними компонентами додають лактозу « Спрейдрай ».
Вибір прийнятних цільових добавок для отримання фармацевтичної композиції клопідогрелю гідросульфату у твердій лікарській формі обумовлений не тільки необхідністю сумісності допоміжних компонентів з активною речовиною, позбавлення субстанції її агресивних властивостей, досягнення однорідності дозування і формування міцної таблетки, але і досягнення високої швидкості вивільнення клопідогрелю для забезпечення доступності для всмоктування.
Основними формотворними допоміжними речовинами в складі заявляється твердої лікарської форми є лактоза і мікрокристалічна целюлоза.
Формотворчих речовини мають гарну сипучістю і пресованої, тому створюють необхідну масу і об'єм і сприяють збереженню певної форми таблетки.
Як сполучна речовина у твердій лікарській формі використовується полівінілпіролідоннизькомолекулярний.
Дія сполучного речовини обумовлено здатністю до склеювання в процесі грануляції допоміжних речовин і активного компонента, що сприяє утриманню окремих частинок разом і подальшого утворення гранул, як наслідок, підвищенню міцності таблеток.
Суміш формотворчих речовин і сполучного компонента в великих кількісних співвідношеннях, ніж заявлені, не забезпечує хорошу швидкість вивільнення активної речовини, а в менших - погіршується стабільність і формотворчих властивості таблетки.
Як речовина, що забезпечує швидке механічне пошкодження таблетки в рідкому середовищі, якнайшвидшому вивільненню діючої речовини і швидкому його всмоктуванню, а, отже, і надання лікувального ефекту застосовується натріюкроскармелоза (прімеллоза).
Дія натрію кроскармелози, як дезінтегранта, обумовлено тим, що завдяки своїй високій поглинання збільшує пористість таблетки за рахунок утворення гідрофільних пір, по яких рідина проникає в таблетку і руйнує її.
Присутність натрію кроскармелози в заявленій кількості створює оптимальні умови для проникнення в пори рідини і забезпечує прискорене всмоктування клопідогрелю гідросульфату. Натріюкроскармелоза в великих кількісних співвідношеннях, ніж заявлені, не забезпечують необхідну швидкість вивільнення активної речовини, а в менших - погіршується розчинність таблетки і як наслідок зменшує швидкість вивільнення активної речовини.
Як опудрювальні речовини, що захищає прес-інструмент від налипання пігулки маси на стінки пуансонів і матриць і додає пігулки масі плинність, використовують тальк і стеаринову кислоту і / або її солі, переважно стеарат магнію.
Використання стеаринової кислоти і / або її солі і тальку в заявлених кількостях забезпечує рівномірне закінчення пігулки маси з бункера в матрицю, що гарантує точність дозування активної речовини, сприяє полегшеному виштовхування таблеток з матриці, запобігає утворенню подряпин на гранях матриць, запобігає налипання пігулки маси на стінки пуансонів і матриць, а також злипання частинок між собою. Крім того, ковзаючі речовини знімають електростатичний заряд з частинок речовин, що також покращує їх сипкість.
Оскільки стеаринова кислота і її солі є гідрофобними речовинами, то вони ускладнюють проникнення рідини в пористу структуру таблетки, що погіршує її розпад. Тому більшу, ніж заявлений, кількість цих речовин погіршує распадаємость лікарської форми, а менша кількість погіршує сипкість.
У таблиці 1 представлений приклад складу лікарського засобу клопідогрелю гідросульфату у твердій лікарській формі, отриманого по заявленому винаходу.
Хіноліновий жовтий алюмінієвий лак
Приклад здійснення винаходу заявляється способом отримання твердої лікарської форми представлений нижче.
У гранулятор завантажують лактозу «200 МЕШ» і клопідогрелю гидросульфат. Суміш порошків перемішують і зволожують попередньо приготовленим водним розчином полівінілпіролідону низькомолекулярного при одночасному перемішуванні, протирають суміш з використанням сита з діаметром отворів 0,8-1,0 мм. Отримані гранули сушать при температурі 45-50 ° С до залишкової вологості не більше 2,0%. Потім висушені гранули піддають процесу калібрування за допомогою просіювання і подрібнення з використанням сита з діаметром отворів 0,5-0,8 мм.
На другій стадії процесу отриманий продукт завантажують в змішувач, додають лактозу «Спрейдрай», мікрокристалічна целюлоза і натріюкроскармелоза і проводять ретельне перемішування компонентів для досягнення однорідності їх розподілу в таблеткової масі і, як наслідок, точності дозування. Для рівномірного розподілу сипучих компонентів перемішування на другій стадії ведуть протягом 90 хв.
Потім в змішувач завантажують тальк і стеарат магнію. Після завершення змішування і опудривания отримана однорідна таблеточна маса направляється на стадію таблетування.
Механічна міцність таблетки залежить від застосовуваного тиску пресування при таблетуванні. Згідно способу в заявленому винаході переважно використовують прогресивне пресування, тобто наростаюче поступово, в ротаційній пігулки машині. Таблетування здійснюється з одночасним знепилювання одержуваних таблеток.
Покриття оболонкою таблеток-ядер здійснюється в машині барабанного типу. Плівкотвірна водна суспензія, що включає полівініловий спирт, титану діоксид, поліетиленгліколь, тальк, кармін, жовтий алюмінієвий лак, червоний алюмінієвий лак і хіноліновий жовтий алюмінієвий лак, розпорошується через форсунки на таблетки, які одночасно сушаться потоком теплого повітря при постійному перемішуванні в обертовому перфорованому барабані.
У таблиці 2 наведено склад таблеток в межах заявлених інтервалів, які були піддані дослідженням за показниками: распадаємость, розчинення, міцність, міцність на стирання, а також стабільність при зберіганні.
Всі таблетки мали високі показники по розчинності активного речовини (норма ФСП - не менше 70% (Q) за 45 хв) і розпадання таблетки (норма ФСП - не більше 30 хв): рецептура 1 - 99,6% при розпадання таблетки протягом 8 : 45 хв, рецептура 2 - 99,1% при розпадання таблетки протягом 8:57 хв, рецептура 3 - 98,9% при розпадання таблетки протягом 8:51 хв, рецептура 4 - 99,5% при розпадання таблетки протягом 8:50 хв, рецептура 5 - 99,3% при розпадання таблетки протягом 8:52 хв; рецептура 6 - 99,7% при розпадання таблетки протягом 8:47 хв; рецептура 7 - 99,2% при розпадання таблетки протягом 8:48 хв.
Таблетки, склади яких наведено в таблиці 2, мають високу міцність і міцністю на стирання:
рецептура 1 міцність - 65 Н, міцності на стирання - 99,1%; рецептура 2 міцність - 67 Н, міцності на стирання - 99,2%; рецептура 3 міцність - 69 Н, міцності на стирання - 99,3%; рецептура 4 міцність - 70 Н, міцності на стирання - 99,7%; рецептура 5 міцність - 68 Н, міцності на стирання - 99,8%; рецептура 6 міцність - 70 Н, міцності на стирання - 99,5%; рецептура 7 міцність - 69 Н, міцності на стирання - 99,3%.
Всі рецептури, зазначені в таблиці 2, показали стабільність при зберіганні протягом 3 років.
Ретельно підібраний якісний склад і кількісні співвідношення компонентів зумовлюють отримання твердої лікарської форми клопідогрелю гідросульфату, яка відповідає всім вимогам, що пред'являються ГФ XI, високу технологічність її виробництва з використанням доступних допоміжних речовин при забезпеченні високої швидкості розпадання і швидкого вивільнення з таблетки активної речовини.
Справжній спосіб забезпечує повну механізацію процесу виготовлення, його високу продуктивність, чистоту і гігієнічність таблеток, точність дозування і швидкість вивільнення активної речовини, хорошу стабільність твердої лікарської форми при зберіганні.
1. Тверда лікарська форма, що володіє антиагрегационной активністю, що складається з ядра, що містить в якості активної речовини клопідогрелю гидросульфат і цільові добавки, що включають лактозу, мікрокристалічна целюлоза, тальк, стеаринову кислоту і / або її солі, і оболонки, що відрізняється тим, що ядро додатково містить натріюкроскармелоза і полівінілпіролідоннизькомолекулярний при наступному співвідношенні компонентів, мас.%:
2. Тверда лікарська форма по п.1, що відрізняється тим, що в якості лактози використовують спільно лактозу 200 меш і лактозу Спрейдрай.
3. Тверда лікарська форма по п.1, що відрізняється тим, що в якості солі стеаринової кислоти використовують стеарат магнію.
4. Тверда лікарська форма по п.1, що відрізняється тим, що для приготування оболонки використовують порошкову систему Опадрай II.
5. Спосіб отримання твердої лікарської форми по п.1, що полягає в тому, що змішують порошки клопідогрелю гідросульфату і частини лактози, зволожують отриману суміш водним розчином полівінілпіролідону низькомолекулярного, сушать вологий гранулят, просівають і подрібнюють, змішують отриманий продукт з частиною лактози, микрокристаллической целюлозою і натріюкроскармелоза, опудривают сумішшю тальку і стеаринової кислоти і / або її солями, таблетіруют з одночасним знепилювання отриманих таблеток, потім на таблетки -ядро наносять оболонку за допомогою розпилення водної суспензії, що включає полівініловий спирт, титану діоксид, поліетиленгліколь, тальк, кармін, жовтий алюмінієвий лак, червоний алюмінієвий лак і хіноліновий жовтий алюмінієвий лак.
6. Спосіб отримання по п.5, що відрізняється тим, що змішують порошки клопідогрелю гідросульфату і лактози 200 меш, зволожують отриману суміш водним розчином полівінілпіролідону низькомолекулярного, сушать вологий гранулят, просівають і подрібнюють, змішують отриманий продукт з лактозою Спрейдрай, микрокристаллической целюлозою і натріюкроскармелоза , опудривают сумішшю тальку і стеаринової кислоти і / або її солями, таблетіруют з одночасним знепилювання отриманих таблеток, потім на таблетки-ядра наносять оболонку за допомогою розп ення водної суспензії, що включає полівініловий спирт, кармін, титану діоксид, поліетиленгліколь, тальк, жовтий алюмінієвий лак, червоний алюмінієвий лак і хіноліновий жовтий алюмінієвий лак.
7. Спосіб отримання по п.5, що відрізняється тим, що при таблетуванні застосовують метод прогресивного пресування.
регістр інтелектуальної
промислової власності
125009, Мoсква, цeнтр,
Бpюсoв пров. д.7-61