Перспективи методу гіпертермії в лікуванні пухлин людини
Які перспективи розвитку методу гіпертермії. Які основні проблеми повинні вирішуватися на шляху створення ефективних і доступних методів гіпертермії з метою їх широкого застосування в комплексному лікуванні онкологічних хворих?
S. Karimpour і D. Gius відзначають, що теоретично і в умовах in vitro тепло передбачувано і реально вбиває клітини, в тому числі і пухлинні. Той факт, що гіпертермія проявляє себе в фазах клітинного циклу, в яких клітини найбільш резистентні до опромінення, і не залежить від хорошого оксигенації, робить гіпертермію ідеальним засобом для комбінації з променевою терапією. У клініці, проте, не завжди вдавалося і вдається досягти в пухлини температури вище 41 ° С і головне її рівномірного розподілу по всьому об'єму пухлини. Тому попри бадьорі результати багатьох клінічних випробувань за I і II фаз, багато мультіцентріческого випробування по III фазі не показали явної переваги застосування гіпертермії. Велика проблема, як і в генній терапії, полягає в тому, що немає надійного і інформативного способу виміряти ефективність впливу в плані величини його дози і поширення дози в пухлині, а також в проблемі толерантності нормальних тканин до дії. Це свідчить про надзвичайну актуальність розробки методів оцінки цих важливих клінічних параметрів.
У зв'язку зі складністю отримання в пухлини необхідної і рівномірно розподіленим цітотоксіческоі температури привернув до себе увагу давно відомий факт, що великі пухлини виявляють більш виражену реакцію на гіпертермію, ніж маленькі. Це пояснюється тим, що у великих пухлинах знижений кровотік і як наслідок цього збільшена фракція гіпоксичних клітин, які найбільш чутливі до нагрівання.
Внутрішньопухлинно кровотоку завжди відводилася центральна роль в реалізації дії гіпертермії на пухлину, що служило підставою для створення засобів і методів, здатних модифікувати кровотік з метою підвищення ефекту гіпертермії. Серед багатьох запропонованих і випробуваних засобів найбільш клінічно значимими видаються речовини, здатні руйнувати судини (vascular disrupting agents - VDAs). Вони пошкоджують судинну мережу пухлини, гальмують внутрішньопухлинно кровотік і практично не впливають на нормальні тканини. Проведені дослідження показали істотне посилення ефективності гіпертермії при її поєднанні з цими речовинами.
Перспективним виявилося застосування препарату комбретастатіна А-4, який значно підвищував дію гіпертермії. застосованої як самостійно, так і в комбінації з опроміненням. У дослідах in vivo показано, що введення препарату після опромінення перед гіпертермією посилювало відповідь пухлини на опромінення, причому ефект досягався при помірній гіпертермії (41,5 ° С). Примітно, що цей ефект був більше, ніж такий, отриманий при поєднанні опромінення і гіпертермії на рівні 43 ° С. Це дуже важливе спостереження, так як неефективна низька температура, яка легко досягається в клініці, може при комбінації з речовинами, що руйнують судини, перевищити ефективність високих температур.
Іншим підходом до модифікації внутрішньопухлинно кровотоку виявилося застосування так званої помірної гіпертермії. т. е. нагрівання при температурах 40-42 ° С, про що вже говорилося раніше. В роботі C.W. Song і співавт. зібрані переконливі дані, що показують, що помірна гіпертермія істотно підсилює кровообіг і покращує оксигенацію в пухлинах тварин і людини.
При помірній гіпертермії будь-яке поліпшення оксигенації пухлини буде, природно, зменшувати популяцію радіорезистентних клітин, і пухлини будуть ставати більш радіочутливим, що спостерігали на прикладі местнораспространенного раку грудної залози людини. Отримані результати дозволили зробити висновок, що помірна гіпертермія може виявитися досить ефективним засобом поліпшення протипухлинного ефекту променевої терапії за рахунок реоксигенації пухлинної тканини. Надзвичайно важливим є те обставина, що ефект досягається при температурах 40-42 ° С, реально одержуваних в пухлинах людини при застосуванні сучасної техніки нагріву. У деяких клінічних роботах показано зв'язок між індукованим помірною гіпертермією поліпшенням оксигенації і збільшенням реакції пухлин на опромінення і хіміорадіотерапіі. Посилення кровотоку в пухлині і судинної проникності, викликане помірною гіпертермією, може сприяти збільшенню поширення цитостатиків, а також ліпосом, иммунотерапевтических препаратів і засобів генної терапії.
Перспективними здаються і методи гіпертермії. засновані на бурхливо розвиваються в даний час нанотехнологіях. Цікавий один з них, що полягає у введенні в пухлину рідини, що містить магнітні наночастинки, з подальшою обробкою пухлини змінним магнітним полем. Завдяки фізичним явищам частинки нагріваються і при цьому підвищують температуру пухлинної тканини до 43-47 ° С. Слід врахувати, що завдяки впливу магнітного поля частинки концентруються в пухлини, створюючи її селективний нагрів. Метод, названий нанотерапіей, застосовується в клініці і дає обнадійливі результати, зокрема при лікуванні хворих на рак передміхурової залози, рак стравоходу і гліобластомою.
Створено іммуноліпосоми проти білка HER2, що містять магнітні наночастинки. які діють як переносники антитіл в пухлину. Виборча доставка антитіл в пухлину і нагрів її в магнітному полі приводили в експерименті in vitro до збільшення антипролиферативного ефекту герцептину (антитіло проти рецептора-2 EFR людини) майже в 90 разів. Запропоновано також поєднання гіпертермії з введенням наночастинок коллоидального золота, що доставляють в пухлину TNF-a, що призводило до зменшення розміру перевівной фібросаркоми у мишей в 60 разів у порівнянні з «чистою» нанотерапіей і в 20 разів у порівнянні з лише гіпертермією.