Первинна недостатність яєчників
Primary Ovarian Insufficiency
Реферат. Пацієнтка 30 років звернулася з приводу відсутності менструацій протягом 6 місяців після того, як вона припинила прийом комбінованих оральних контрацептивів (КОК) з метою настання вагітності. Пубертатний період протікав нормально, менархе з 12 років. З 18 років використовує КОК з метою регуляції менструального циклу. Зазначає великі стресові навантаження на роботі. Вага 59 кг, зріст 1.66 м, індекс маси тіла - 21.3. У неї не було проявів галактореи, гірсутизму і акне. УЗД органів малого тазу без особливостей, тест на вагітність - негативний, рівень пролактину в нормі, рівень ФСГ - в діапазоні менопаузальних значень. Як вести таку пацієнтку і яке лікування призначити?
Яєчник - унікальна ендокринна система, в якій щомісяця виникає нова секреторна структура - Грааф фолікул, який розвивається з мікроскопічного прімордіального фолікула. Менопауза - припинення менструацій у результаті закономірного виснаження потенційно функціональних прімордіальних фолікулів. Середній вік настання менопаузи - 50 + 4 роки. Менопауза, що наступила до 40 років, вважається передчасною.
Термін «передчасна недостатність яєчників» (ПНЯ) в даний час застосовується для визначення стану, яке раніше характеризувався, як передчасна менопауза, передчасна яєчникова недостатність, вторинний гіпогонадальний гонадізм і ін. Клінічними характеристиками цього стану є аменорея # 61619; 4 місяців у жінок молодше 40 років, безпліддя і підвищення рівня ФСГ до менопаузальних значень (двічі з проміжком не менше 1 місяця). ПНЯ відрізняється від передчасної менопаузи «непередбачуваністю» функції яєчників, оскільки приблизно в 50% випадків можливе її відновлення, а у 5-10% жінок може настати вагітність і пологи після постановки цього діагнозу. Таким чином, цей термін, запропонований ще в 1942 р F. Albright. характеризує порушення функції яєчників «в динаміці» (континуум), а не «кінцеве» стан, що передбачалося при використанні раніше запропонованих термінів.
Частота спонтанної недостатності яєчників у жінок з хромосомним набором 46 ХХ становить близько 1%, при цьому епідеміологічні дослідження вказують на тісний зв'язок даного порушення з віком. Так у жінок у віці до 20 років ПНЯ зустрічається з частотою 1:10 000, а у віці від 30 до 40 - 1: 1000.
Причини, що призводять до розвитку ПНЯ, вельми гетерогенні: генетичні, ферментативні, аутоімунні, інфекційно-токсичні, ятрогенні, психогенні, а також дефекти в структурі гонадотропінів. В останні роки велика увага дослідників приділяється молекулярно-генетичним аспектам цієї патології яєчників, оскільки виявлено певний набір генів, який може відповідати за розвиток ПНЯ. Формування в них повною або частковою (пре) мутації, сприяє розвитку клінічних симптомів недостатності яєчників, прикладом чого є премутація гена FMR1 (розташованого в області Xq26-28), що сприяє прискореному апоптозу фолікулярного пула. У жінок зі спорадичними формами ПНЯ частота премутаціі гена FMR1 коливається від 0,8 до 7,5%, в той час як при сімейних формах захворювання вона може досягати 13%. Показано, що жінки-носії премутаціі гена FMR1, набагато частіше (38%) страждають олигоменореей, в порівнянні з популяційних даними (6%). До синдромам, одним з клінічних проявів яких є ПНЯ, відносять
аутоімунний полігландуларний синдром (AIRE - аутоімунний регулятор), спадкову гіперплазію наднирників в результаті дефіциту 17α-гідроксилази (CYP 17A1), дефіцит ароматази (CYP 19A1) і ін.
Припускають наявність двох можливих патогенетичних механізмів ПНЯ:
дисфункція фолікулів означає, що вони є в яєчниках, але якийсь патологічний процес порушує їх нормальне функціонування (вкрай рідкісні сигнальні дефекти-мутації рецепторів ФСГ або ЛГ; ізольований дефіцит ферментів (17,19-гідроксилази або ароматази); аутоімунний оофорит; лютєїнізация антральних фолікулів.
виснаження пулу прімордіальних фолікулів, наприклад, при синдромі Тернера (дитина народжується з нормальним хромосомних набором і кількістю фолікулів, але які практично повністю виснажується до пубертатного періоду внаслідок прискореного апоптозу; єдиний ген, відповідальний за розвиток цього синдрому не встановлено).
Клініка.
У більшості випадків ПНЯ розвивається у жінок з нормальним пубертатний період і своєчасним менархе. Найчастіше передвісником настання аменореї служить олигоменорея, поліменорея або дисфункціональні маткові кровотечі. Рідше менструації припиняються раптово, наприклад, не поновлюються після пологів або після припинення прийому гормональних контрацептивів. Характеристика менструальної функції включає аменорею протягом 4 місяців і більше, можливо, чергуються з порушеним менструальним циклом (оліго-, полі-і метрорагія) на тлі менопаузальних значень ФСГ. Симптоми естрогенного дефіциту розвиваються у багатьох жінок (припливи, гіпергідроз, порушення сну, діаспорян внаслідок сухості піхви), але не у всіх. У деяких пацієнток вироблення естрогену достатня для того, щоб клінічні прояви були відсутні, а при піхвовому дослідженні не виявлялися зміни, характерні для дефіциту естрогенів.
Діагностика.
Чіткі діагностичні критерії ПНЯ не визначені. Перед лікарем постає питання про причини вторинної аменореї. Таких причин може бути безліч: важкий цукровий діабет, стресові події, надмірні фізичні навантаження, хіміотерапія, галакторея внаслідок гіперпролактинемії, гіперандрогенія і ін. Найчастіше причиною вторинної аменореї служать синдром полікістозних яєчників, гіпогонадотропний аменорея, гіперпролактинемія і первинна недостатність яєчників.
Хоча ПНЯ виникає, в основному, спорадично, в 10-15% випадків виявляється несприятливий сімейний анамнез. Тому при зборі сімейного анамнезу необхідно приділяти особливу увагу віком виключення функції яєчників у представниць 1 і 2-го ступеня споріднення, як з боку матері, так і з боку батька (мама, бабуся, тітка, двоюрідна сестра). У зв'язку з важливістю преморбідного фону в генезі розвитку ПНЯ необхідно з'ясовувати перенесені в пубертате вірусні інфекції (епідемічний паротит і краснуха), а також аутоімунні захворювання ендокринного і неендокрінного генезу (тиреоїдит, ревматоїдний артрит, колагенози, міастенія і т.д.), які можуть свідчити про аутоімунний полігландулярна синдромі.
При фізичному огляді може виявлятися гіперпігментація або вітіліго, що свідчать про можливу аутоімунної надниркової недостатності, збільшення щитовидної залози, загальновідомі стигмати синдрому Тернера (низький зріст, коротка шия, крилоподібні складки та ін.). Якщо менструації не відновилися після вагітності, необхідно дослідження рівня пролактину, ФСГ і ТТГ. Якщо аменорея виникла після стресу, так звана «гипоталамическая» аменорея, рівень ФСГ буде низьким або нормальним. Якщо рівень ФСГ відповідає менопаузальним значенням слід повторити дослідження через місяць, поряд з вимірюванням рівня естрогенів. Так званий «прогестероновий» тест, який рекомендують при проведенні диференціальної діагностики аменореї, проводити не слід. До 50% жінок з ПНЯ «дадуть» на нього менструального-подібним кровотечею, внаслідок достатньої естрогенної насиченості незважаючи на менопаузальні рівні ФСГ і це дослідження тільки відкладе постановку діагнозу.
Необхідні генетичні дослідження включають визначення каріотипу, тестування на премутацію гена FMR1 при встановленні відповідних порушень у найближчих родичів і для виявлення порушення надниркових залоз - іммунопреціпітація 21-гідроксилази (CYP21). Антитіла до надниркових залоз виявляються в 4% випадків. У таких жінок, як правило, виявляються аутоімунні порушення по відношенню до клітин, що виробляють стероїдні гормони, в тому числі, може виявлятися аутоімунний оофорит, який і є причиною недостатності яєчників. Яєчникові антитіла мають низьку специфічністю, тому їх визначати не рекомендується.
Необхідне проведення денситометрії, з огляду на високий ризик остеопорозу.
При проведенні УЗД яєчники великого розміру з множинними фолікулами, може відзначатися частковий перекрут яєчників. Проводити біопсію тканини яєчників також не рекомендується, оскільки це дослідження нічого не дає для постановки діагнозу і прогнозу: навіть повна відсутність фолікулів не гарантує в подальшому настання вагітності.