Особливу групу системних спадкових захворювань дитячого віку представляють хвороби накопичення - тезаурісмози. Проблема ідентифікації цих станів актуальна насамперед внаслідок їх генетичної гетерогенності. Точне визначення нозологічної форми хвороби накопичення не тільки сприяє цілеспрямованому веденню хворих, але і створює реальну основу для ефективного медико-генетичного консультування сімей з даною патологією (6,9).
З найбільшою частотою серед усіх тезаурісмози в педіатричній практиці зустрічаються мукополісахаридози (МПС). Мукополісахарідоз - рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується прогресуючим перебігом і ураженням багатьох систем і органів. Захворювання обумовлене мутаціями в гені, що кодує лізосомних ферментів альфа-L ідуронідазу. В результаті цього генетичного дефекту фермент, який синтезується клітинами, втрачає каталітичну активність і нестабільний. Це призводить до того що, в лізосомах клітини порушується розщеплення певних макромолекул гликозаминогликанов, необхідне для підтримки нормального росту і гомеостазу тканин. Глікозаміноглікани накопичуються в лізосомах клітин у великих кількостях. Це призводить до незворотних змін тканин і внутрішніх органів.
Зовнішні ознаки різних типів МПС досить специфічні. Вони проявляються затримкою росту, диспропорційні будовою скелета (короткі кінцівки і шия, велика голова), грубими рисами обличчя, кістковими деформаціями (грудини, черепа, хребта, кінцівок), тугоподвижностью великих і дрібних суглобів. При цьому, як правило, спостерігаються рідкісні зуби, дистрофія зубної емалі, множинний карієс, макроглоссия, гіпертелеорізм очей, запале перенісся, низько розташовані вушні раковини, гепатосленомегалія, пахово-мошоночние і пупкові грижі [1,2,3]. Деякі спадкові хвороби не піддаються терапії, і єдиною запобіжним засобом є профілактика. Існують два підходи до профілактики спадкової патології: сімейна профілактика через медико-генетичне консультування та популяційна профілактика, що базується на спеціальних програмах скринінгу щодо тієї чи іншої спадкової патології або гетерозиготного носійства мутантних генів, а також на різних санітарно-гігієнічних заходів, спрямованих на виявлення шкідливих виробничих факторів і несприятливих впливів навколишнього середовища [4,9,19].
Гетерогенна група лізосомних хвороб накопичення відноситься до сублетальні і практично не піддається терапії спадковим дефектів. Доступних методів терапії МПС до теперішнього часу не розроблено. Єдиним надійним методом профілактики їх поширення в популяції є пренатальна діагностика в сім'ях з обтяженою спадковістю, що базується на точній синдромальной діагностиці типу МПС у пробанда. Остання може бути проведена на підставі клінічної симптоматики захворювання, оскільки МПС та інші спадкові хвороби обміну характеризуються вираженим клінічним поліморфізмом, перекриванням клінічних фенотипів наявністю копій гена (гіпотиреоз, сіалідоз, маннозідоз, фукозідоз). Пренатальна діагностика дозволяє імовірнісний прогноз перевести в однозначну відповідь наявності або відсутності захворювання у плода. Основними методами пренатальної діагностики, які використовуються в практиці медико-генетичного консультування, є: УЗД плоду на терміні 14-20 тижнів вагітності, за допомогою якого можна виявити 70-80% всієї вродженої патології.
При МПС профілактика базується на тому, що лізосомні ферменти містяться практично у всіх типах клітин, які використовуються для пренатальної діагностики. Діагностика лізосомних хвороб, в тому числі пренатальна, утруднена генетичного поліморфізму цієї групи спадкових хвороб обміну, а також наявністю копій гена.
Для пренатальної діагностики мукополисахаридозов використовують поєднання декількох методів: якісну і поліколічественную характеристику спектру ГАГ в амніотичної рідини, методи ензимодіагностики [16,17,18].
Пренатальна діагностика мукополисахаридоза здійснена нами в 3-х сім'ях, які мають в анамнезі хвороба мукополісахарідоз. Діагноз ставили за активністю а-L-ідуронідази в клітинах культивованих клітинах амніотичної рідини. Активність ферменту була в межах норми, що дозволило виключити захворювання у плода (80-174 нМ / мг / год). Стандартні процедури амніоцентеза були виконані в науково-генетичному центрі Москви. Матеріалом для біохімічного дослідження були амніотична рідина, культивовані і некультивованих клітини амніотичної рідини.
Клінічний приклад: В сім'ї А. було двоє хворих дітей, один з яких помер до обстеження у віці 2 років 6 міс. від пневмонії. Пробанд- дівчинка у віці 8 років, Дитина від другої вагітності, що протікала з токсикозом. Пологи нормальні. Народився з масою тіла 3200 р довжиною 54 см. Після року мати помітила відставання в психічному розвитку і скелетні деформації. З цього приводу звернулися в нашу лікарню.
У момент обстеження - грубі риси обличчя, великий язик, гучне дихання, деформація грудної клітки, тугоподвижность в ліктьовому і колінному суглобі. Особа плоске, пастозное, лоб низький. Ніс з запала переніссям і зяючими ніздрями. Губи товсті. Десни гіпертрофовані. Зуби широкі. Поперековий кіфоз, суглоби кінцівок потовщені, руху в них обмежені. Інтелект нормальний. Прослуховується грубий систолічний шум на верхівці серця. Печінка пальпується на 4 см нижче реберної дуги, безболісна. Селезінка збільшена.
Дослідження спектра екскретіруемих ГАГ за допомогою одно- і двовимірного електрофорезу виявило гіперекскрецію дерматансульфат, гепарансульфату. ГС / ХС = 2,8 в нормі, ГС / ХС <0,1. Определение активности лизосомных ферментов в лейкоцитах выявило недостаточность альфа-L идуронидазы - 5,50 ( 61,7-176 нМ/мг/час). Результаты биохимического обследования выявило умеренное снижение активности данного фермента, наряду с клинической картиной заболевания позволили диагностировать МПС тип I у пробанда.
У момент обстеження мати пробанда була вагітна, і сім'ї запропонували допологову діагностику. При дослідженні спектра гликозаминогликанов амніотичної рідини виявлено гіперекскреція гепарансульфату, які в нормі не містяться. На етапі біохімічної діагностики було виявлено, що залишкова активність альфа-L ідуронідази в культурі клітин амніотичної рідини 10% була знижена. Ситуація погіршувалася пізнім терміном вагітності, було прийнято рішення про продовження діагностики молекулярно-генетичними методами. Тому сім'ї була проведена ДНК діагностика. Результати наведені в таблиці.
Результати ДНК діагностики сім'ї
Поліморфізми в екзоні 1 гена IDUA
За результатами непрямої ДНК діагностики плід не вражений, є носієм материнської мутації. Виявлено мутації, характерні для МПС I типу. За рішенням батьків вагітність була збережена і завершилася народженням здорового хлопчика.
Кожна сім'я мріє мати здорових дітей. Це почуття особливо загострюється після народження хворої дитини. Широке поширення планування сім'ї в розвинених країнах робить надзвичайно важливим питання про результат кожної вагітності. У цьому сенсі профілактика спадкових хвороб повинна займати провідне місце в роботі як лікаря, так і системи охорони здоров'я.
В останні роки з'явився новий, досить ефективний вид допомоги сім'ям, в яких народилася дитина з вродженою вадою розвитку, - так звана періконцепціонная профілактика, суть якої полягає в забезпеченні оптимальних умов для дозрівання яйцеклітини, імплантації і раннього розвитку зиготи [10,11,12, 13].
Діагностика лізосомних хвороб пов'язана з певними труднощами. Перш за все, виражений клінічний поліморфізм і різноманіття погано розпізнають багатьох ЛБ на клінічному рівні, а низька частота народження в популяції не дозволяє лікарю-педіатру накопичити особистий досвід для своєчасної постановки діагнозу. Інший важливий фактор - це необхідність застосування різноманітних методичних підходів, діагностична значимість яких нерівнозначна.
Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Науковий журнал | ISSN 1812-7339 | ПІ №77-63397
Служба технічної підтримки - [email protected]
Відповідальний секретар журналу Бізенкова М.Н. - [email protected]
Матеріали журналу доступні на умовах ліцензії Creative Commons «Attribution» ( «Атрибуція») 4.0 Всесвітня.