Апоптоз - це генетично контрольована смерть клітини. В даний час виявлено велику кількість генів, які кодують речовини, необхідні для регуляції апоптозу. Багато з цих генів збереглися в ході еволюції - від круглих черв'яків до комах і ссавців. Деякі з них виявляються також в геномі вірусів. Таким чином, основні біохімічні процеси апоптозу в різних експериментальних системах (дослідження ведуться на круглих черв'яків і мух) є ідентичними, тому результати досліджень можна прямо переносити на інші системи (наприклад, організм людини).
Апоптоз може регулюватися:
Вплив зовнішніх факторів
Апоптоз може регулюватися дією багатьох зовнішніх факторів, які ведуть до пошкодження ДНК. При невідновні пошкодження ДНК шляхом апоптозу відбувається елімінація потенційно небезпечних для організму клітин. В даному процесі велику роль відіграє ген супресії пухлин р53. До активації апоптозу також призводять вірусні інфекції, порушення регуляції клітинного росту, пошкодження клітини і втрата контакту з оточуючими або основною речовиною тканини. Апоптоз - це захист організму від персистенції пошкоджених клітин, які можуть виявитися потенційно небезпечними для багатоклітинного організму.
При стимуляції тканин яким-небудь мітогеном її клітини переходять в стан підвищеної мітотичної активності, яка обов'язково супроводжується деякою активацією апоптозу. Доля дочірніх клітин (виживуть вони чи піддадуться апоптозу) залежить від співвідношення активаторів та інгібіторів апоптозу:
інгібітори включають фактори росту, клітинний матрикс, статеві стероїди, деякі вірусні білки;
активатори включають нестачу факторів росту, втрату зв'язку з матриксом, глюкокортикоїди, деякі віруси, вільні радикали, іонізуючу радіацію.
При впливі активаторів або відсутності інгібіторів відбувається активація ендогенних протеаз і ендонуклеаз. Це призводить до руйнування цитоскелету, фрагментації ДНК і порушення функціонування мітохондрій. Клітка зморщується, але клітинна мембрана залишається інтактною, однак ушкодження її призводить до активації фагоцитозу. Загиблі клітини розпадаються на невеликі, оточені мембраною, фрагменти, які позначаються як апоптотичні тільця. Запальна реакція на апоптотичні клітини не виникає.
Морфогенетичний апоптоз бере участь в руйнуванні різних тканинних зачатків. Прикладами є:
руйнування клітин в міжпальцевих проміжках;
загибель клітин призводить до руйнування зайвого епітелію при злитті піднебінних відростків, коли формується тверде небо.
загибель клітин в дорсальній частині нервової трубки під час змикання, що необхідно для досягнення єдності епітелію двох сторін нервової трубки і пов'язаної з ними мезодерми.
Гістогенетичний апоптоз спостерігається при диференціюванні тканин і органів, що спостерігається, наприклад, при гормональнозависимой диференціювання статевих органів з тканинних зачатків. Так, у чоловіків клітинами Сертолі в яєчках плоду синтезується гормон, який викликає регресію проток Мюллера (з яких у жінок формуються маткові труби, матка і верхня частина піхви) шляхом апоптозу.
Філогенетичний апоптоз бере участь у видаленні рудиментарних структур у ембріона, наприклад, пронефроса.
При різних станах може спостерігатися як прискорення, так і сповільнення апоптозу. Незважаючи на те, що апоптоз можуть активувати різні фактори, характерні для певних типів клітин, однак кінцевий шлях апоптозу регулюється точно встановленими генами і є загальним, незалежно від причини активації апоптозу.
Всі фактори, що підсилюють або ослабляють апоптоз, можуть діяти прямо на механізм загибелі клітини або опосередковано, шляхом впливу на регуляцію транскрипції.
У деяких випадках вплив цих факторів на апоптоз є вирішальним (наприклад, при глюкокортикоид-залежному апоптозу тимоцитів), а в інших не має особливої важливості (наприклад, при Fas - і TNF-залежному апоптозу). У процесі регуляції бере участь велика кількість речовин. Найбільш вивченими з них є речовини з сімейства bcl-2.
Bcl-2 ген вперше був описаний як ген, який транслоціруется в клітинах фолікулярної лімфоми та інгібує апоптоз. При подальших дослідженнях виявилося, що Bcl-2 є мультігенних, який виявляється навіть у круглих черв'яків. Гомологічні гени були також виявлені в деяких віруси. Всі речовини, що відносяться до даного класу діляться на активатори та інгібітори апоптозу.
До інгібіторів відносяться: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовірусні E1B 19K, Епштейн-Барр-вірусний BHRF1.
До активаторам відносяться bax, bak, Nbk / Bik1, Bad, bcl-xS.
Члени цього сімейства взаємодіють один з одним. Одним з рівнів регуляції апоптозу є взаємодія білок-білок. Білки сімейства bcl-2 формують як гомо - так і гетеродімери. Наприклад, bcl-2-інгібітори можуть утворити димери bcl-2-активаторами. Таким чином, життєздатність клітин залежить від співвідношення активаторів та інгібіторів апоптозу. Наприклад, bcl-2 взаємодіє з bax; при переважанні першого життєздатність клітини підвищується, при надлишку другого - зменшується. До того ж білки сімейства bcl-2 можуть взаємодіяти з білками, що не відносяться до цієї системи. Наприклад, bcl-2 може з'єднаються з R-ras, який активує апоптоз. Інший білок, Bag-1, підсилює здатність bcl-2 пригнічувати апоптоз.
В даний час прийнято вважати, що гени, що беруть участь в регуляції росту і розвитку пухлин (онкогени і гени-супресори пухлин), грають регулюючу роль в індукції апоптозу. До них відносяться:
bcl-2 онкоген, який пригнічує апоптоз, викликаний гормонами і цитокінами, що призводить до підвищення життєздатності клітини;
Білок bax (також з сімейства bcl-2) формує димери bax-bax, які посилюють дію активаторів апоптозу. Ставлення bcl-2 і bax визначає чутливість клітин до апоптотичних факторів і є "молекулярним перемикачем", який визначає, чи буде відбуватися зростання або атрофія тканини.
c-myc онкоген, чий білковий продукт може стимулювати або апоптоз, або ріст клітин (при наявності інших сигналів виживання, наприклад, bcl-2)
Ген р53, який в нормі активує апоптоз, але при мутації або відсутності (що виявлено в деяких пухлинах) підвищує виживання клітин. Встановлено, що р53 необхідний для апоптозу при пошкодженні клітини іонізуючим випромінюванням, однак при апоптозу, викликаному глюкокортикоїдами і при старінні, він не потрібний.