Він входить в число найбільш поширених і погано контрольованих інфекцій людини. Герпес-віруси можуть циркулювати в організмі з нормальною імунною системою безсимптомно, але у людей з імуносупресією викликають важкі захворювання зі смертельним результатом. За даними ВООЗ, смертність від герпетичної інфекції серед вірусних захворювань знаходиться на другому місці (15,8%) після гепатиту (35,8%).
Герпес-віруси об'єднані в велике сімейство Herpesviridae і в даний час найбільш чітко класифіковані. Сімейство Herpesviridae включає в себе більше 80 представників, 8 з яких для людини найбільш патогенні (human herpes virus-HHV). Герпес-віруси - філогенетично древнє сімейство великих ДНК-вірусів - підрозділяються на 3 підродини залежно від типу клітин, в яких протікає інфекційний процес, характеру репродукції вірусу, структури генома, молекулярно-біологічних і імунологічних особливостей: α, β і γ (табл. 1. за даними Н. Г. Пермінова, І. В. Тимофєєва та ін. Державний науковий центр вірусології та біотехнології).
α-герпес-віруси, що включають HSV-1, HSV-2 і VZV, характеризуються швидкою реплікацією вірусу і цитопатичної дії на культури інфікованих клітин. Репродукція α-герпес-вірусів протікає в різних типах клітин, віруси можуть зберігатися в латентній формі, переважно в гангліях.
β-герпес-віруси видоспецифічність, вражають різні види клітин, які при цьому збільшуються в розмірах (цитомегалія), можуть викликати імуносупресивні стану. Інфекція може приймати генералізовану або латентну форму, в культурі клітин легко виникає персистентная інфекція. До цієї групи належать CMV, HHV-6, HHV-7.
γ-герпес-віруси характеризуються тропностью до лімфоїдним клітинам (Т- і В-лімфоцитів), в яких вони довго персистують і які можуть трансформувати, викликаючи лімфоми, саркоми. У цю групу входять вірус Епштейна-Барр і HHV-8-герпес - вірус, асоційований з саркомою Капоші (KSHV). KSHV є найбільш близьким по геномної організації Т-клітинно-тропний мавпячому герпес-вірусу Саймири (HVS).
Герпес-віруси асоційовані з малигнизацией і здатні (по крайней мере, EBV і HVS) трансформувати клітини in vitro. Все герпес-віруси подібні за морфологічними ознаками, розмірами, типу нуклеїнової кислоти (дволанцюжкова ДНК), ікосадельтаедріческому капсиду, збірка якого відбувається в ядрі інфікованої клітини, оболонці, типу репродукції, здатності викликати хронічну і латентну інфекцію у людини.
Клонування герпес-вірусів відбувається за такою схемою: спонтанна випадкова адсорбція вихідного «материнського» вірусу на поверхні клітини-мішені, «роздягання віріона» - розщеплення оболонки і капсида, інфільтрація вірусної ДНК в ядро клітини-мішені, формування і дозрівання «дочірніх» віріонів шляхом брунькування на ядерній мембрані. Після інфікування клітини, наприклад вірусом простого герпесу 1 або 2 типів, синтез нових вірусних білків починається через 2 год, а число їх досягає максимуму приблизно через 8 ч. У процесі дозрівання «дочірніх» віріонів їх оболонки капсиди і ДНК формуються з наявних усередині інфікованої клітини амінокислот, білків, ліпопротеїдів і нуклеозидів. Ці молекули надходять в інфіковану клітину з міжтканинних просторів у міру виснаження внутрішньоклітинних резервів. В цьому відношенні віруси залежать від інтенсивності внутрішньоклітинного обміну, який, в свою чергу, визначається природою клітини-мішені. Найбільш високий темп обміну речовин характерний для короткоживучих клітин епітеліоподібно типу, тому герпес- віруси особливо добре колонізують клітини епітелію і слизових оболонок, крові і лімфатичних тканин. Повністю сформовані і готові до подальшої активної репродукції «дочірні» інфекційні віріони з'являються всередині інфікованої клітини через 10 год, а їх число стає максимальним приблизно через 15 ч. Кількість віріонів певною мірою впливає на темп поширення інфекції і площа ураження.
Перша генерація «дочірніх» герпес-вірусів починає надходити в навколишнє середовище (міжклітинні простору, кров, лімфу та інші біологічні середовища) приблизно через 18 ч. Це можна поспостерігати в клінічній практиці при неконтрольованих процесах (наприклад, при вітряній віспі, оперізуючий герпес, генералізації цитомегаловірусної інфекції) - елементи герпетичної висипки виникають на шкірі або слизових оболонках хвилями. У вільному стані герпес-віруси знаходяться в протягом дуже нетривалого періоду (від 1 до 4 год) - саме така тривалість характерна для періоду гострої інтоксикації при герпес-вірусних інфекціях. Термін життя кожної генерації утворилися і адсорбованих герпес-вірусів в середньому становить 3 доби.
В епідеміологічному плані найцікавіші такі відомості про герпес-віруси: віріони надзвичайно термолабільни - инактивируются при температурі 50-52 ° С протягом 30 хв, при температурі 375 ° С - протягом 20 год, стійкі при температурі 70 ° С; добре переносять лиофилизацию, які тривалий час зберігаються в тканинах в 50-процентному розчині гліцерину. На металевих поверхнях (монети, дверні ручки, водопровідні крани) герпес-віруси виживають протягом 2 ч, на пластиці і дереві - до 3 год, у вологих медичних ваті і марлі - до їх висихання при кімнатній температурі (до 6 год).
Унікальними біологічними властивостями всіх герпес-вірусів людини є тканинної тропізм, здатність до персистенції та латенции в організмі інфікованої людини. Персистенція є здатність герпес-вірусів безперервно або циклічно розмножуватися (реплицироваться) в інфікованих клітинах тропів тканин, що створює постійну загрозу розвитку інфекційного процесу. Латенцію герпес-вірусів - це довічне збереження вірусів в морфологічно і імунохімічний видозміненій формі в нервових клітинах регіонарних (по відношенню до місця впровадження герпес-вірусу) гангліїв чутливих нервів. Штами герпес-вірусів мають неоднакову здатність до персистенції та латенции і чутливістю до противогерпетическим препаратів у зв'язку з особливостями їх ферментних систем. У кожного герпес-вірусу свій темп персистенції і латенции. Серед досліджуваних найбільш активні в цьому відношенні віруси простого герпесу, найменш - вірус Епштейна-Барр.
За даними численних досліджень, до 18 років більше 90% жителів міст інфікуються одним або кількома штамами щонайменше 7 клінічно значущих герпес-вірусів (простого герпесу 1 і 2 типів, варицелла зостер, цитомегаловірусом, Епштейна-Барр, герпесу людини 6 і 8 типів ). У більшості випадків первинне і вторинне інфікування відбувається повітряно-крапельним шляхом, при прямому контакті або через предмети побуту та гігієни (загальні рушники, носові хустки і т. П.). Доведено також оральний, генітальний, орогенітальних, трансфузійний, трансплантаційний і трансплацентарний шляху передачі інфекції.
Герпес-вірусні інфекції широко поширені в світі і мають тенденцію до неухильного зростання. Особливістю герпес-вірусної інфекції є можливість залучення в інфекційний процес багатьох органів і систем, чим і обумовлено різноманіття викликаються герпес-вірусами захворювань, що варіюють від простих шкірно-слизових до загрозливих для життя генералізованих інфекцій. Важлива властивість герпес-вірусів - це здатність після первинного інфікування в дитячому віці довічно персистувати в організмі і ре під впливом різних екзо і ендогенних провокуючих чинників.
Інфікування людини зазначеними герпес-вірусами супроводжується клінічними симптомами відповідного гострого інфекційного захворювання в середньому не більше ніж у 50% людей, в основному у дітей: раптова еритема (вірус герпесу людини 6 типу), афтозний стоматит (віруси простого герпесу 1 або 2 типів), вітряна віспа (вірус варицелла зостер), інфекційний мононуклеоз (вірус Епштейна-Барр), мононуклеозоподібний синдром (цитомегаловірус). В інших пацієнтів інфекція протікає безсимптомно, що особливо характерно для підлітків і дорослих людей. Крім біологічних властивостей штаму герпес-вірусу, вплив на перебіг гострих і рецидивуючих герпес-вірусних захворювань надають індивідуальні (вікові, статеві, філо- і онкогенетичні) особливості імунної відповіді інфікованої людини на численні антигени вірусу.
Часто, особливо при зниженні імунореактивності організму, герпес-віруси виступають в якості вірусів-опортуністів, приводячи до більш важкого, з незвичайними клінічними проявами, течією основного захворювання. Віруси простого герпесу 1 і 2 типів, а також ЦМВ входять в число збудників TORCH-інфекцій. Вони грають важливу роль в порушенні репродуктивної функції людини, розвитку серйозних захворювань матері, плода, новонародженого і дітей молодшого віку.
Викликаються вірусами ВПГ, CMV, ВЕБ захворювання розглядаються як СНІД-індикаторні в зв'язку з їх частим виявленням при даній патології. У 1988 р вони включені в розширене визначення випадків, які підлягають епідеміологічному нагляду з приводу СНІДу. Результати досліджень останніх років свідчать про роль деяких герпес-вірусів (ВГЧ-8, ЦМВ, ВЕБ і ін.) В розвитку ряду злоякісних новоутворень: назофарингеальної карциноми, лімфоми Беркітта, В-клітинної лімфоми, раку грудей, аденокарциноми товстої кишки і простати, карциноми цервікального каналу шийки матки, саркоми Капоші, нейробластоми і ін.
Найбільшу загрозу для здоров'я представляють герпетические нейроінфекції (летальність досягає 20%, а частота інвалідизації - 50%), офтальмогерпес (майже у половини хворих призводить до розвитку катаракти або глаукоми) і генітальний герпес.
Мабуть, всі відомі герпес-вірусні інфекції можуть рецидивувати, однак поріг і причини трансформації гострої форми в рецидивирующую для кожного типу герпес-вірусу свої. В цілому герпес-вірусні інфекції приймають рецидивуючий перебіг не більше ніж у 8-20% хворих. Рецидивуючі герпес-вірусні захворювання у деяких людей можуть сприйматися як «хронічні», коли вони розвиваються протягом багатьох років, не тільки руйнуючи фізичне здоров'я і функції життєво важливих систем, а й психологічно вкрай несприятливо впливаючи на хворого. Тому для практичних цілей герпес-вірусні інфекції класифікують з урахуванням одночасно локалізації процесу, рецидивирования і етіології (табл. 2).
Причини рецидивного перебігу герпес-вірусних інфекцій різноманітні. Одна з них полягає в тому, що трансформація гострого герпес-вірусного процесу в хронічний відбувається при явному «потуранні» імунної системи. Якщо набутийімунодефіцит в результаті хіміотерапії або ВІЛ-інфекції можна легко пояснити, то всі спроби з'ясувати, чим обумовлений основний дефект імунної відповіді у імунологічно повноцінних людей з рецидивуючим перебігом герпес-вірусної інфекції, виявилися безуспішними. Інша причина полягає, по-видимому, в кількісної та якісної особливості персистенції і латенции конкретного штаму герпес-вірусу в організмі хворого.
Діагностика герпетичної інфекції
Всі методи індикації та ідентифікації вірусів засновані на наступних принципах:
- виявлення вірусу per se (електронна мікроскопія);
- виявлення та ідентифікація вірусів за допомогою взаємодіючих з ними клітин (накопичення вірусів в чутливих до них клітинах);
- виявлення та ідентифікація вірусів за допомогою антитіл (МФА, ІФА, РАЛ, ІБ, РН, РСК);
- виявлення та ідентифікація нуклеїнових кислот (ПЛР, МГ).
Електронна мікроскопія: швидка діагностика дозволяє виявити ГВ або їх компоненти безпосередньо в пробах, узятих від хворого, і дати швидку відповідь через кілька годин. Збудник виявляють за допомогою електронної мікроскопії клінічного матеріалу при негативному контрастировании.
Серологічні методи поступаються по інформативності та чутливості іншим способам лабораторної діагностики і не дозволяють з достатнім ступенем вірогідності встановити етіологію тієї чи іншої форми захворювання. Наростання титрів антитіл відбувається
в пізні терміни (через кілька тижнів) після зараження або реактивації вірусу, і в той же час воно може і не спостерігатися у імунодефіцитних осіб. Для встановлення 4-кратного наростання титру антитіл до герпес-вірусної інфекції (показник первинної інфекції) необхідно дослідження парних сироваток. Серологічні реакції (РСК, РН) мають високу специфічність, але відносно низькою чутливістю, а крім того, складні в постановці.
Широке практичне застосування отримали імунофлюоресцентним метод, ІФА, РАЛ, ІБ.
Найбільш точним методом діагностики герпес-вірусної інфекції є виділення вірусу з різних клітинних культур.
Для виявлення вірусу герпесу використовують молекулярно-біологічні методи: полімеразної ланцюгової реакції і реакцію молекулярної гібридизації, які дозволяють виявити наявність вірусної нуклеїнової кислоти в досліджуваному матеріалі. ПЛР може вважатися найбільш чутливою і швидкою реакцією. Чутливість методу дає можливість визначити одну молекулу шуканої ДНК в зразках, що містять 10 клітин.
Лікування герпетичної інфекції
Лікування герпетичної інфекції до теперішнього часу залишається складним завданням. Хронічний перебіг процесу призводить до імунної перебудови організму: розвитку вторинної імунної недостатності, пригнічення реакції клітинного імунітету, зниження неспецифічного захисту організму. Незважаючи на різноманітність лікарських препаратів, що використовуються для лікування герпетичної інфекції, лікарських засобів, що забезпечують повне лікування від герпесу, не існує. Герпес-вірусна інфекція відноситься до важко контрольованим захворюванням. Це пов'язано, в першу чергу, з різноманітністю клінічних уражень, розвитком резистентності вірусу до лікарських засобів, наявністю у герпес-вірусів молекулярної мімікрії. Тому для успішного лікування герпетичної інфекції необхідно правильно підібрати противірусний препарат, його дозу і тривалість лікування, використовувати комбінацію різних ліків. У схеми терапії для підвищення ефективності лікування необхідно також включати імунобіологічні препарати, що сприяють корекції імунного статусу, а також патогенетичні засоби, що полегшують стан пацієнта.
В даний час все антигерпетичні засоби поділяються на 3 основні групи антивірусних препаратів (табл. 3).
Механізм дії хіміопрепаратів (аномальних нуклеозидів: валтрекса, вектавіра, Фамвір, Цимевену) пов'язаний з пригніченням синтезу вірусної ДНК і реплікації вірусів шляхом конкурентного гальмування вірусної ДНК-полімерази.
У препаратах-иммуномодулятора (алпизарин, імунофан, ликопид, полиоксидоний) активно діючі речовини мають імуностимулюючі властивості щодо клітинного і гуморального імунітетів, окислювально-відновних процесів, синтезу цитокінів.
Препарати-індуктори ІФН (аміксин, неовир, циклоферон) поєднують етіотропний і імуномодулюючий ефекти дії. Препарати індукують утворення ендогенних ІФН (α, β, γ) Т- і В-лімфоцитами, ентероцитами, гепатоцитами.
Особливе місце серед засобів антігерпес-вірусної терапії займає герпетична вакцина для активації клітинного імунітету, його імунокорекції в фазі ремісії. Вакцинація переслідує 2 мети: попередження первинної інфекції і виникнення стану латентності, а також попередження або полегшення перебігу захворювання.
Однак, незважаючи на наявність великого списку антигерпетических препаратів, герпес залишається досі погано контрольованою інфекцією. Це обумовлено і генотипічними особливостями збудника, і тривалою персистенцією вірусу в організмі, і формуванням штамів, стійких до антивірусних препаратів. Максимальний клінічний ефект може бути отриманий тільки при раціональній комплексної терапії лікарських засобів з різним механізмом дії.
Санкт-Петербурзької групою вчених вірусологів і інфекціоністів на чолі з В. А. Ісаковим запропонована програма лікування і профілактики герпетичної інфекції (табл. 4).
Таблиця 4. Принципи етапного лікування та профілактики герпетичної інфекції
Переваги комплексної терапії ГІ.
- Одночасне застосування противогерпетических хіміопрепаратів та імунобіологічних засобів забезпечує синергічний ефект.
- Завдяки зниженню дози противірусного ХПП зменшується ймовірність розвитку побічних ефектів, скорочується токсичний вплив на організм хворого.
- Знижується ймовірність виникнення стійких штамів герпес-вірусів до даного препарату.
- Досягається иммунокорригирующий ефект.
- Скорочується тривалість гострого періоду хвороби і термінів лікування.
Таким чином, терапія ГІ є складною і багатокомпонентною завданням.
З питань літератури звертайтеся до редакції.
Т. К. Кускова, кандидат медичних наук
Е. Г. Бєлова. кандидат медичних наук
МДМСУ, Москва