Дана інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію в якості медичних рад чи рекомендацій.
Протигрибкові засоби (антимікотиками) # 12288; - лікарські засоби, що володіють фунгіцидною або фунгістатичною дією і приємним для профілактики і лікування мікозів.
Для лікування грибкових захворювань використовують ряд лікарських засобів, різних за походженням (природні або синтетичні), спектру і механізму дії, разом з протигрибковим ефектом (фунгіцидний або фунгістатичний), показаннями до застосування (місцеві або системні інфекції), способам призначення (всередину, парентерально, зовнішньо) .
В останні десятиліття відзначається значне зростання грибкових захворювань. Це пов'язано з багатьма факторами і, зокрема, з широким застосуванням в медичній практиці антибіотиків широкого спектру дії, імунодепресантів і інших груп лікарських засобів.
У зв'язку з тенденцією до зростання грибкових захворювань (як поверхневих, так і важких вісцеральних мікозів, асоційованих з ВІЛ-інфекцією, онкогематологічними захворюваннями), розвитком стійкості збудників до наявних лікарських засобів, виявленням видів грибів, що раніше вважалися непатогенних (в даний час потенційними збудниками мікозів вважаються близько 400 видів грибів) зросла потреба в ефективних протигрибкових засобах.
Існує кілька класифікацій лікарських засобів, що відносяться до групи антімікотіков: за хімічною структурою, механізмом дії, спектру активності, фармакокінетики, переносимості, особливостям клінічного застосування та ін.
Класифікація за хімічною будовою:
1. Поліеновие антибіотики: ністатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, мікогептін.
2. Похідні імідазолу: міконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, еконазол, тіоконазол, бифоназол, оксиконазол.
3. Похідні триазолу: флуконазол, ітраконазол, вориконазол.
4. Алліламіни (похідні N-метилнафталіну): тербінафін, нафтифін.
5. Ехінокандіни: каспофунгін.
6. Препарати інших груп: гризеофульвін, аморолфін, циклопірокс.
За класифікацією Д.А. Харкевича. протигрибкові засоби можна розділити на наступні групи:
I. Засоби, що застосовуються при лікуванні захворювань, викликаних патогенними грибами:
1. При системних або глибоких мікозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидіомікоз, гістоплазмоз, криптококоз, бластомікоз):
- антибіотики (амфотерицин В, мікогептін);
- похідні імідазолу (міконазол, кетоконазол);
- похідні триазолу (ітраконазол, флуконазол).
2. При епідермомікози (дерматомікозах):
- антибіотики (гризеофульвін);
- похідні N-метилнафталіну (тербінафін);
- похідні нітрофенолу (хлорнітрофенол);
- препарати йоду (розчин йоду спиртовий, калію йодид).
II. Засоби, що застосовуються при лікуванні захворювань, викликаних умовно-патогенними грибами (наприклад при кандидамікозі):
- антибіотики (ністатин, леворин, амфотерицин В);
- похідні імідазолу (міконазол, клотримазол);
- біс-четвертинні амонієві солі (деквалінію хлорид).
Вибір ЛЗ при терапії мікозів залежить від виду збудника і його чутливості до ЛЗ (необхідне призначення ЛЗ з відповідним спектром дії), особливостей фармакокінетики ЛЗ, токсичності препарату, клінічного стану пацієнта та ін.
За клінічного застосування протигрибкові засоби ділять на 3 групи:
1. Препарати для лікування глибоких (системних) мікозів.
2. Препарати для лікування епідермофітії і трихофітій.
3.Препарати для лікування кандидозів.
Грибкові захворювання відомі дуже давно, ще з часів античності. Однак збудники дерматомікозів, кандидозу були виявлені тільки в середині XIX # 12288; в. до початку XX # 12288; в. були описані збудники багатьох вісцеральних мікозів. До появи в медичній практиці антімікотіков для лікування мікозів використовували антисептики і калію йодид.
поліеновие антибіотики # 12288; - антімікотікі природного походження, які продукують Streptomyces nodosum (амфотерицин # 12288; В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиноміцетом Streptoverticillium mycoheptinicum (мікогептін), актіоміцетом Streptomyces noursei (ністатин).
Механізм дії полієнових антибіотиків досить вивчений. Ці ЛЗ міцно зв'язуються з ергостеролу клітинної мембрани грибів, порушують її цілісність, що приводить до втрати клітинних макромолекул та іонів і до лізису клітини.
Поліени мають найширший спектр протигрибкової активності in vitro серед антімікотіков. Амфотерицин # 12288; У при системному застосуванні активний відносно більшості дріжджоподібних, міцеліальних і диморфних грибів. При місцевому застосуванні поліени (ністатин, натаміцин, леворин) діють переважно на Candida spp. Поліени активні щодо деяких найпростіших # 12288; - трихомонад (натаміцин), лейшманий і амеб (амфотерицин В). Малочутливі до амфотерицину # 12288; У збудники зігомікоза. До Полієн стійкі дерматоміцети (рід Trichophyton, Microsporum і Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi і др.Ністатін (крем, супп. Ваг. І рект. Табл.), Леворин (табл. Мазь, гран.д / р-ра для прийому всередину) і натаміцин (крем, супп. ваг. табл.) застосовують і місцево, і всередину при кандидозі, в т.ч. кандидоз шкіри, слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, генітальний кандидоз; амфотерицин # 12288; У (пор. д / інф. табл. мазь) використовується переважно для лікування важких системних мікозів і є поки єдиним поліеновим антибіотиком для в / в введення.
Все поліени практично не всмоктуються з шлунково-кишкового тракту при прийомі всередину, і з поверхні неушкодженої шкіри і слизових оболонок при місцевому застосуванні.
Спільними побічними системними ефектами полієнів при прийомі всередину є: нудота, блювота, діарея, біль в животі, а також алергічні реакції; при місцевому використанні # 12288; - подразнення і відчуття печіння шкіри.
У 80-і роки був розроблений ряд нових ЛЗ на основі амфотерицину В # 12288; - ліпід-асоційовані форми амфотерицину # 12288; У (ліпосомальний амфотерицин В # 12288; - амбізом, ліпідний комплекс амфотерицину В # 12288; - абелсет, ліпідна колоїдна дисперсія амфотерицину в # 12288; - амфоціл), які в даний час впроваджуються в клінічну практику. Їх відрізняє істотне зниження токсичності при збереженні протигрибкової дії амфотерицину # 12288; У.
Ліпосомальний амфотерицин # 12288; У (ліофіл. Пір. Д / інф.) # 12288; - сучасна лікарська форма амфотерицину # 12288; У, відрізняється кращу переносимість.
Ліпосомальна форма являє собою амфотерицин # 12288; B, інкапсульований в ліпосоми (везикули, що формуються при диспергування у воді фосфоліпідів). Ліпосоми, перебуваючи в крові, довгий час залишаються інтактними; вивільнення активної речовини відбувається лише при контакті з клітинами гриба при попаданні в тканини, уражені грибковою інфекцією, при цьому ліпосоми забезпечують интактность ЛЗ по відношенню до нормальних тканин.
На відміну від звичайного амфотерицину # 12288; У, ліпосомальний амфотерицин # 12288; У створює більш високі концентрації в крові, ніж звичайний амфотерицин В, практично не проникає в тканину нирок (менш нефротоксічен), володіє більш вираженими кумулятивними властивостями, період напіввиведення в середньому становить 4-6 днів, при тривалому використанні можливе збільшення до 49 днів. Небажані реакції (анемія, лихоманка, озноб, гіпотензія) в порівнянні зі стандартним препаратом виникають рідше.
Показаннями до застосування амфотерицину # 12288; У є важкі форми системних мікозів у пацієнтів з нирковою недостатністю, при неефективності стандартного препарату, при його нефротоксичності або некупіруемой премедикацией виражених реакціях на в / в інфузію.
Азолів (похідні імідазолу і триазолу) # 12288; - найбільш численна група синтетичних протигрибкових засобів.
Ця група включає:
- азоли для системного застосування # 12288; - кетоконазол (капс. табл.), флуконазол (капс. табл. р-р в / в), ітраконазол (капс. р-р для прийому всередину); вориконазол (табл. р-р в / в);
- азоли для місцевого застосування # 12288; - бифоназол, изоконазол, клотримазол, міконазол, оксиконазол, еконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг. шампунь).
Перший із запропонованих азолів системної дії # 12288; - кетоконазол # 12288; - в даний час з клінічної практики витісняють триазолу # 12288; - ітраконазол (капсули, р-н д / прийому всередину) і флуконазол. Кетоконазол практично втратив своє значення з огляду на високу токсичність (гепатотоксичність), і використовується переважно місцево.
Протигрибковудію азолов, як і полієнових антибіотиків, обумовлено порушенням цілісності мембрани клітини гриба, але механізм дії іншої # 12288; - азоли порушують синтез ергостеролу # 12288; - основного структурного компонента клітинної мембрани грибів. Ефект пов'язаний з інгібуванням цитохром P450-залежних ферментів, в т.ч. 14-альфа-деметилази (каталізує реакцію перетворення ланостерола в ергостерол), що призводить до порушення синтезу ергостеролу клітинної мембрани грибів.
Азолів мають широкий спектр протигрибкової дії, надають переважно фунгістатичний ефект. Азолів для системного застосування активні щодо більшості збудників поверхневих і інвазивних мікозів, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Зазвичай до азолам резистентні Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp. Fusarium spp. і зігоміцети (клас Zygomycetes).
Препарати для місцевого застосування можуть діяти і фунгицидно щодо деяких грибів (при створенні високих концентрацій в місці дії). Активність in vitro у азолов варіює для кожного препарату, і не завжди корелює з клінічною активністю.
Азолів для системного застосування (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол) добре всмоктуються при прийомі всередину. Біодоступність кетоконазолу і ітраконазолу може значно варіювати в залежності від рівня кислотності в шлунку і прийому їжі, тоді як абсорбція флуконазолу не залежить ні від pH в шлунку, ні від прийому їжі.
Флуконазол і вориконазол застосовують всередину і в / в, кетоконазол і ітраконазол # 12288; - тільки всередину. Фармакокінетика вориконазолу, на відміну від інших системних азолів, є нелінійної # 12288; - при підвищенні дози в 2 рази AUC збільшується в 4 рази.
Системні азоли відрізняються тривалістю періоду напіввиведення: T1 / 2 кетоконазолу # 12288; - близько 8 год, ітраконазолу і флуконазолу # 12288; - близько 30 год (20-50 год). Всі системні азоли (крім флуконазолу) метаболізуються в печінці і виводяться переважно через шлунково-кишкового тракту. Флуконазол відрізняється від інших антіфунгальних коштів тим, що виводиться через нирки (переважно в незміненому вигляді # 12288; - 80-90%, тому що метаболізується лише частково).
Найбільш часті побічні ефекти азолів системного застосування включають: біль в животі, нудоту, блювоту, діарею, головний біль, підвищення активності трансаміназ, гематологічні реакції (тромбоцитопенія, агранулоцитоз), алергічні реакції # 12288; - шкірні висипи та ін.
Азолів для місцевого застосування (клотримазол, міконазол та ін.) Погано абсорбуються при прийомі всередину, в зв'язку з чим використовуються для місцевого лікування. Ці ЛЗ створюють високі концентрації в епідермісі і нижчих шарах шкіри. Найбільш тривалий період напіввиведення зі шкіри відзначається у біфоназолу (19-32 год).
Оскільки азоли інгібують окислювальні ферменти системи цитохрому Р450 (кетоконазол> ітраконазол> флуконазол), ці ЛЗ можуть змінювати метаболізм інших ліків і синтез ендогенних сполук (стероїди, гормони, простагландини, ліпіди та ін.).
Алліламіни # 12288; - синтетичні ЛЗ. Надають переважно фунгіцидну дію. На відміну від азолов, блокують більш ранні стадії синтезу ергостеролу. Механізм дії полягає в інгібуванні ферменту скваленепоксидази, що каталізує разом зі скваленціклазой перетворення сквалену в ланостерол. Це призводить до дефіциту ергостерину і до внутрішньоклітинного накопичення сквалену, що викликає загибель гриба. Алліламіни мають широкий спектр активності, проте клінічне значення має тільки їх дію на збудників дерматомікозів, в зв'язку з чим основними показаннями до призначення аллиламинов є дерматомікози. Тербінафін застосовують місцево (крем, гель, мазь, спрей) і всередину (табл.), Нафтифін # 12288; - тільки місцево (крем, р-р наружн.).
Ехінокандіни. Каспофунгін # 12288; - препарат з нової групи протигрибкових засобів # 12288; - ехінокандінов. Дослідження речовин цієї групи почалися близько 15 років тому. В даний час в Росії зареєстровано тільки одне ЛЗ цієї групи # 12288; - каспофунгін, два інших (мікафунгін і анідулафунгін) знаходяться в стадії клінічних випробувань. Каспофунгін є напівсинтетичне ліпопептідное з'єднання, синтезоване з продукту ферментації Glarea lozoyensis. Механізм дії ехінокандінов пов'язаний з блокадою синтезу бета- (1,3) -D-глюкану # 12288; - складеного компонента клітинної стінки грибів, що призводить до порушення її освіти. Каспофунгін володіє фунгіцидною активністю щодо Candida spp., В т.ч. штамів, резистентних до азолам (флуконазолу, ітраконазолу) і амфотерицину # 12288; У, і фунгістатичну активність щодо Aspergillus spp. Активний також відносно вегетативних форм Pneumocystis carinii.
Каспофунгін застосовується тільки парентерально, тому що біодоступність при пероральному прийомі становить не більше 1%. Після в / в інфузії високі концентрації спостерігаються в плазмі, легенях, печінці, селезінці, кишечнику.
Застосовують каспофунгін для лікування кандидозу стравоходу, інвазивних кандидозів (в т.ч. кандидемії у пацієнтів з нейтропенією) і інвазивного аспергільозу при неефективності або непереносимості інших видів терапії (амфотерицин # 12288; У, амфотерицин # 12288; У на ліпідних носіях і / або ітраконазол ).
Оскільки в клітинах ссавців бета- (1,3) -D-глюкан не присутній, каспофунгін надає дію тільки на гриби, в зв'язку з чим його відрізняє хороша переносимість і невелика кількість небажаних реакцій (зазвичай не вимагають відміни терапії), в т.ч . лихоманка, головний біль, біль в животі, блювота. Є повідомлення про випадки виникнення на тлі застосування каспофунгіну алергічних реакцій (висип, набряк обличчя, свербіж, відчуття жару, бронхоспазм) і анафілаксії.
В даний час в стадії розробки знаходяться антімікотікі, які є представниками вже відомих груп протигрибкових засобів, а також належні до нових класів сполук: корінекандін, фузакандін, сордаріни, ціспентацін, азоксібаціллін.
C поточною ситуацією і прогнозом розвитку російського ринку антімікотіков можна познайомитися в звіті Академії кон'юнктури Промислових Ринків «Ринок системних протигрибкових засобів (антімікотіков) в Росії».
Академія кон'юнктури Промислових Ринків