Дія бере початок в класичній всесвіту (дивовижною всесвіту), де Amazing Spider-Man переслідує Крейвена Мисливця, який володіє фрагментом скрижалі. У перший раз він бореться з ним на арені і перемагає його. Коли Людина-павук стикається з лиходієм вдруге, Крейвен каже, що своєю перемогою Людина-Павук зганьбив його перед його учнями, і користується фрагментом. Після цього він отримує здатність розвивати надлюдську швидкість. Але Людині-павуку вдається перемогти його і отримати фрагмент. Дія гри переходить у всесвіт Нуар, де місцевим Людині-павуку потрібно відняти частку скрижалі у твердолобих, який хоче передати її своєму босові - Норману Озборн. У першій зустрічі молотоголових хоче вбити героя з кулемета, але Павук перемагає завдяки тіні. Вдруге молотоголових використовує властивості артефакту на собі, що дає йому можливість створити сплав з вогнепальної зброї і власних рук. Людині-павуку вдається перемогти лиходія за допомогою парових машин і повернути фрагмент. У всесвіті 2099 роки, Людина-павук шукає Хобгоблін, який застосовує фрагмент скрижалі для створення горгуль (які є не клонами, а галюцинаціями). Але і тут лиходій програє, а герой отримує фрагмент. У сучасній всесвіту Людина-павук бореться з Електро, який за допомогою артефакту збільшується в розмірах і створює міньйон. Але за допомогою води Ultimate Spider-Man позбавляє лиходія сил для подальшої боротьби і отримує частину артефакту. Тим часом, Містерія дізнається про існування інших частин скрижалі.
У Класичною всесвіту Людина-павук знаходить наступний фрагмент у Пісочного людини в кар'єрі, який належав "Рокксон Індастріз". Лиходій отримує владу над місцем битви, і створює міньйон. Але за допомогою води герой перемагає його. У всесвіті "Нуар" Людина-павук переслідує Стерв'ятника, причому не тільки з-за скрижалі, а й з-за бажання помститися. Використовуючи частина скрижалі, він може переміщуватися, але герой переміг його, використовуючи світло. У світі 2099 року фрагмент виявляється у Скорпіона, який відклав яйця. У сутичці він згадує про своє замовника - невідомій жінці. Ultimate Людина-павук з'являється на реаліті-шоу Дедпулу, щоб відібрати у нього фрагмент. Лиходієві вдається перехитрити Людини-павука, змусивши його розповісти про здібності таблички. Використавши її, Дедпул створив трьох своїх клонів, але Павук їх з легкістю переміг.
У Класичною всесвіту Мадам Павутина отримує фрагмент від Дивного Людини-павука, але в цей момент на них нападає Містерія. Він викрадає її, і погрожує вбити її, якщо Людина-павук не принесе йому інші фрагменти. Герой виявляє фрагмент на будівництві, де стикається з Джагернаутом, який вкрав частину артефакту. З його допомогою він став сильніше, але його Червоний камінь не порозумівся з осколком. В результаті Павук переміг. У світі "Нуар" Людина-павук протистоїть Норману Озборна, який став сильніше через використання фрагмента на карнавалі. Лиходій часто з'являвся з нізвідки і намагався вбити героя, до того моменту, поки вони не зіткнулися в сутичці лицем до лиця. Але Людина-Павук прийняв ефект несподіванки на себе, і переміг. У всесвіті 2099 місцевий герой стикається з жінкою Доктором восьминога - лідером Тіньового відділу корпорації "Алкемакс", що створила Хобгоблін і найняла Скорпіона. Вона використовує фрагмент скрижалі, щоб запустити реактор, який здатний завдати шкоди всьому світу. Людина-павук відключає реактор і перемагає її, забравши фрагмент. Тим часом в Сучасній всесвіту "Щ.И.Т." отримує фрагмент, але Карнаж нападає на агентів і за допомогою артефакту перетворює їх в своїх зомбованих слуг. Людина-павук зміг зупинити лиходія за допомогою охоронних роботів, і отримує частину скрижалі.
Коли всі фрагменти артефакту зібрані, Містерія використовує скрижаль для збільшення своїх сил. Кожен з Павуків перемагає лиходія. Людина-Павук "Нуар" непомітно підбирається до Містерія і намагається розбити йому скляний шолом. Після цього Павук-симбіонтів використовує свою силу для того, щоб розправитися з астральними монстрами Містерія. Потім Людина-павук 2099 переслідує Містерія у вільному польоті, де також намагається розбити скло. Потім з'являється класичний Людина-Павук і добиває Містерія будівельним сміттям, що лежить на кожному з островів. Мадам Павутина вдячна їм за те, що вони врятували весь світ. Після цього, кожен з героїв повертається в своє вимір, а Дивовижна Людина-павук садить Містерія в тюрму. Після титрів показується короткий ролик з Паукосвіном, мультяшним чином Людини-павука який "пропустив все веселощі".
Реакція ігрової преси
зарубіжної
Гра отримала в основному позитивні рецензії. Версія гри для приставки PlayStation 3 має рейтинг 85,22% і 78/100 на агрегаторах рецензій GameRankings і Metacritic. Версія для консолі Xbox 360 має схожі оцінки: за версією GameRankings - 83,42%, на думку Metacritic - 78/100. Версія для Nintendo DS отримав 75% на GameRankings, Варіант для Nintendo Wii отримав 77,25% на GameRankings і 77/100 на Metacritic.