A61P9 / 10 - для лікування ішемічних або атеросклеротичних захворювань, наприклад антіангінозние кошти, коронарні вазодилататори, засоби для лікування інфаркту міокарда, ретинопатії, цереброваскулярної недостатності ниркового артеріосклерозу
A61K31 / 505 - піримідинові; гідрогенізовані піримідинів, наприклад триметоприм
A61K31 / 403 - конденсовані з карбоциклічними кільцями, наприклад карбазол
A61K31 / 02 - галогензамещенние вуглеводні
Власники патенту RU 2525157:
Ісмаїлов Халід Магомедович (RU)
Винахід відноситься до області фармацевтики і медицини і являє собою спосіб лікування облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок з ІХС, що включає введення в організм хворого лікарських речовин, що відрізняється тим, що послідовно вводять озоноване перфторан в кількості 200 мл внутрішньовенно один раз на добу, через два дні, всього три інфузії в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу в дозі 25 мг на добу в два прийоми і розувастатину в дозі 10 мг один раз на добу, при добрій переносимості дозу карведилолу повів чивают до 50 мг, а розувастатину - до 20 мг на добу протягом 12 днів на курс лікування. Винахід сприяє відновленню центрального, периферичного і коронарного кровообігу в уражених тканинах кінцівки і серцевому м'язі в найкоротші терміни за рахунок активації ферменту NO-оксидази, зниження здатності тромбоцитів до агрегації і підвищенню відсотка ліпопротеїдів високої щільності, зниження відсотка ліпопротеїдів низької щільності і нівелювання системного атеросклеротичного процесу в стінці великих і середніх діаметрів артерій. 1 пр.
Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до хірургії, ангіології і кардіології, і може бути використано для лікування облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх (ОААНК) з ішемічною хворобою серця (ІХС) у хворих похилого та старечого віку при багатоповерхових (багаторівневих) і дистальних формах ураження артеріального судинного русла, безперспективних для виконання хірургічної реваскуляризації.
За даними літератури існують різні варіанти консервативного лікування облітеруючих захворювань артерій нижніх кінцівок (ОЗАНК). Найбільш перспективними з існуючих консервативних способів на даний момент є методики, пов'язані з поліпшенням доставки до ішемізованої тканини кисню.
Відомі такі способи лікування ОЗАНК:
1) шляхом почергового впливу на кінцівку позитивним і негативним тиском (Авт. Свид. СРСР №243787, кл. A61M 16/02, 1969) і додатковим впливом на організм киснем з тиском 1-2 кг / см 2 (Авт. Свид. СРСР №946555, кл. A61M 16/62, 1982);
2) застосування баротерапії в лікуванні облітеруючих захворювань артерій нижніх кінцівок (Іванов Б.О. з співавт. Військово-медичний журнал, 1987. №2. С.70-71);
5) використання озонованого ізотонічного розчину хлориду натрію, доза розчиненого озону 7 мг, курсова доза 35-39 мг, вводяться внутрішньовенно крапельно один раз на добу, 6-7 днів (Булинін В.І. з співавт. Патент №94002977);
Недоліками вищеперелічених способів слід визнати наступні.
1. Недостатня ефективність лікування, оскільки застосовувані способи спрямовані тільки на поліпшення регіонарної гемодинаміки і мікроциркуляції ураженої кінцівки, але при цьому не враховували стан коронарної, системної гемодинаміки та мікроциркуляції тканин в цілому.
2. Крім того, дані способи не можуть ефективно коригувати порушення ліпідного обміну при мультифокальному атеросклеротичномуураженні різних судинних басейнів.
3. Дані способи недостатньо впливають на патогенетичний процес самого атеросклерозу, який лежить в основі ураження судин серця і нижніх кінцівок.
В організм хворого внутрішньовенно крапельно вводять перфторан в дозі 100 мл тричі через день, тривалість інфузій становить 2-3 години поряд з традиційною терапією.
Однак в цьому способі в процесі лікування відзначені наступні недоліки:
- спосіб не дозволяє запобігти прогресуванню захворювання, не має досить виражений терапевтичний ефект, особливо при поєднаних ураженнях атеросклеротичним процесом артерій всіх судинних регіонів (коронарного, церебрального і судин нижніх кінцівок);
- недостатньо ефективний при поєднаних ураженнях судин атеросклеротичним процесом, оскільки не надає достатньої поліпшення стану мікроциркуляторного русла ішемізованих тканин;
- недостатньо ефективний в плані попередження і розвитку синдрому обкрадання кровотоку при поєднаних ураженнях атеросклеротичним процесом коронарних судин і судин нижніх кінцівок.
Метою пропонованого винаходу є поліпшення результатів лікування облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок з ІХС шляхом розробки більш високоефективного способу комплексної терапії з використанням внутрішньовенного введення озонованого перфторана в комбінації з пероральним прийомом карведилолу і розувастатину.
Суть винаходу полягає в тому, що в способі лікування облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок з ІХС, що включає введення в організм хворого лікарської речовини, вводять внутрішньовенно хворому озоноване перфторан в дозі 3 мл / кг ваги (в кількості 200 мл) з пероральним прийомом карведилолу 25 мг на добу в два прийоми і розувастатину 10 мг на добу, а при добрій переносимості дозу карведилолу увелічіается до 50 мг, розувастатіна до 20 мг добу.
Спосіб здійснюється шляхом пункції кубітальної вени, вводять озоноване перфторан 200 мл крапельно, тричі через два дні протягом 2-3 годин в комбінації з пероральним прийомом карведилолу 25 мг на добу в два прийоми і розувастатину 10 мг на добу, а при добрій переносимості дозу карведилолу увелічіается до 50 мг, розувастатіна до 20 мг добу протягом 12 днів на курс.
Використання винаходу дозволяє отримати наступний технічний результат.
Спосіб має виражений терапевтичний ефект, тому що вплив здійснюється на основні патогенетичні ланки атеросклеротичного процесу, які лежать в основі ОААНК і ІХС. Терміни лікування в порівнянні з відомими способами різко скорочуються і складають всього 12 днів на курс. При цьому не виникає ніяких побічних явищ, в зв'язку з чим розширився контингент пацієнтів.
При цьому способі спостерігається поліпшення периферичного кровотоку і мікроциркуляції тканин, тканинного метаболізму і газообміну, відновлення центральної гемодинаміки, підвищення парціального тиску кисню на шкірі і підлягають тканинах, нормалізація коагуляційних і ліпопротеїдних показників крові і виражене поліпшення клінічного статусу.
Спосіб може бути використаний як для лікування, так і для профілактики прогресування захворювань, в основі яких лежить атеросклероз.
Озонування перфторана вироблялося на апараті Уота-60-01 «Медозон». ТОВ «Медозон», Москва, ОКПО 11441871. ТУ-9444-001-11441871-97.
Озонування відбувається шляхом барботування перфторана озоно-кисневої сумішшю в концентрації 5 мг / л протягом 15 хвилин. Для підтримці зазначеної концентрації озону проводили вимірювання на неселективних озономере НФ-254/1.
Відмінність запропонованого способу від прототипу полягає в тому, що озоноване перфторан вводяться внутрішньовенно в поєднанні з пероральним прийомом багатофункціонального блокатора адренорецепторів (карведилолу) і більш потужного, м'якого по дії статини (розувастатину).
Приклад конкретного виконання способу
Спосіб, запропонований в якості винаходи, застосований в лікуванні облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок з ІХС 45 хворим у відділеннях хірургії та кардіології Госпіталю ветеранів Республіканського медичного центру г.Махачкала Республіки Дагестан.
При надходженні стан хворого середньої важкості. В свідомості. Шкірні покриви блідо-цанотічним відтінком. Ціаноз губ. ЧДД 23 в хвилину. У легенях везикулярне дихання ослаблене, в задненіжніх відділах крепітація. Серце - межі розширені вліво, верхівковий поштовх в VI міжребер'ї. Тони серця - глухі, аритмічний. ЧСС-91 в хвилину. А / Д-170/100 мм рт.ст. Обидві нижні кінцівки гіпотрофічни, колір шкіри блідий, волосяний покрив в області гомілок і стоп відсутня, виражений кератоз підошовної поверхні стоп, мікоз нігтів пальців, деформація і потовщення нігтьових пластинок. Стопи на дотик холодні, переважно справа. Ішемічні проби різко позитивні. Нв 126 г / л, еритему. 3,4 × 10 12 / л, Лейк. 6,4 × '10 9 / л, ШОЕ 28 мм / год, глюкоза в крові 6,1 ммоль / л, загальний білок 67,9 г / л, ПВ 21 с, ПТІ 100%, MHO 1,27, АЧТЧ 29, 8 с, РФМК 12, фібриноген 5,8 г / л, холестерин 7,78 ммоль / л, тригліцериди 2,89 ммоль / л, ЛПНЩ - 4,97 ммоль / л, ЛПВН - 0,9 ммоль / л, індекс атерогенності 7,8 од. Показники газового складу периферичної крові O2 75,08, CO2 41,43. Парціальний напруга кисню Tcp O2 20 мм рт.ст. На ЕКГ: ритм синусовий, 89 в хв, часта шлуночкова і суправентрикулярна екстрасистолія, відхилення електричної осі серця вліво. Рубцеві зміни нижньої стінки. Ішемія верхівкової-бічній області. Гіпертрофія лівого шлуночка. На ЕхоКГ: КДР ЛШ 5,3 см, КСР ЛШ 3,2 см, ТМЖП 1,6 см, ТЗС ЛШ 1,4 см, Е / А 0,9, ФВ 52%. На УЗДГ судин нижніх кінцівок: швидкість лінійного кровотоку 49,2 см / сек, ЛПІ справа 0,35, зліва - 0,42, відзначається виражена ригідність судинної стінки. При ультразвуковому ангіосканнірованіі судин нижніх кінцівок: артерії з нерівномірно потовщеними стінками, комплекс інтиму медіа до 2,3 мм, візуалізуються множинні кальциновані атеросклеротичні бляшки на всьому протязі. Кровотік справа порушений - стеноз ОПА (40%), ОБИДВА (50%), ГБА (60%), ПБА (73%), ПА (93%). Підколінну артерію простежується нечітко, на гомілки відзначається виражений стеноз з оклюзією артерій гомілки, кровотік колатеральний. Зліва визначається - стеноз ОПА (40%), ОБИДВА (45%), ГБА (60%), ПБА (70%), ПА (84%), на артеріях гомілки відзначається виражений стеноз, кровотік колатеральний. Через багаторівневого і дистального типу ураження артерій нижніх кінцівок в поєднанні з ІХС виконання реконструктивного втручання визнано неможливим.
Хворому призначено консервативне лікування (реополіглюкін 400,0 + трентал 5,0 в / в, актовегін 10,0 в / в, Кардіомагніл 75 мг, милдронат 10,0 в / в, мексидол 2,0 в / м, кардіотропну і гіпотензивні препарати та ін.). Після проведеної консервативної терапії став відзначати поліпшення, хоча больовий синдром зберігся особливо по ночах, кульгавість через 100-150 метрів, мерзлякуватість, оніміння, залишилися. У зв'язку з цим було вирішено застосувати озоноване перфторан в / в в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу і розувастатину за пропонованою схемою. На другий день лікування інфузій перфторану зникло оніміння, мерзлякуватість. На 5 день виникло відчуття тепла в нижніх кінцівках. Пекучі ішемічні болі значно зменшилися, але з'явилися тупий біль і кульгавість при проходженні через 400-500 метрів. На 7 день відзначено збільшення Тер 02 в першому міжпальцевих проміжку правої стопи до 45 мм рт.ст. Після третьої інфузій перфторану у пацієнта напади стенокардії не повторювалися, значно зменшилися екстрасистоли, підвищилася толерантність до фізичних навантажень, АТ знизилися до 130/80 мм рт.ст. повністю зникли ішемічні болі в кінцівках. Відзначений в наступним терапевтичний ефект на тлі продовження нового способу лікування, який отримував хворий на тлі основного.
Після лікування - Нв 147 г / л, еритему. 4,5 × 10 12 / л, Лейк. 5,4 × '10 9 / л, ШОЕ 10 мм / год, глюкоза в крові 3,5 ммоль / л, загальний білок 69,4 г / л, ПВ 22 с, ПТІ 80%, MHO 0,9, АЧТЧ 39, 8 с, РФМК негативні. фібриноген знизився до 3,8 г / л (на 21%), холестерин 4,78 ммоль / л (знижений на 61%), тригліцериди зменшилися до 1,25 ммоль / л, ЛПНЩ - 2,8 ммоль / л (знизилися на 56%), ЛПВН -1,8 (збільшилися на 50%, індекс атерогенності знизився до 2,65 од. Показники газового складу периферичної крові: O2 збільшилися до 84,28, CO2 знизилися до 34,23. Парціальний напруга кисню Tcp O3 збільшилися до 43 мм рт.ст. На ЕКГ-ритм синусовий, 75 в хв, одинична наджелудочковая екстрасистолія, пройшли ішемічні зміни передньої стінки. На ЕхоКГ: зменшилися КДР ЛШ до 4,9 см, КСР ЛШ до 2,9 см, ТМЖП до 1 , 2 см, ТЗС ЛШ до 1,2 см, покращилася діастолічна функція - Е / А - 1,1, збільшилася фракція викиду - ФВ - 64%. На УЗДГ судин нижніх кінцівок: швидкість лінійного кровотоку 46,2 см / сек, ЛПІ справа збільшилися до 0,55, зліва до - 0,62, відзначено збільшення об'ємного кровотоку в дистальних відділах кінцівки на 22%. на УЗДГ виявлено наступне: магістральний кровотік по стегнових артеріях змінений. за підколінних: зліва - магістральний змінений, праворуч - змінений стеноз до 50 %. За ЗББА і артеріях тилу стопи колатеральний.
Після закінчення курсу лікування, на 7 добу хворому проведено некректомія п'ятого пальця правої стопи з первинним загоєнням рани.
Таким чином, включення запропонованої схеми в комплексну терапію хворих ОААНК з ІХС сприятливо впливає на клінічні, функціональні та метаболічні показники, коригуючи основні патогенетичні ланки даного захворювання. Сумарний ефект лікарських препаратів (озонованого перфторана, карведилолу і розувастатину) проявляється в поліпшенні кровопостачання в зоні ішемії у хворих з ОААНК і ІХС.
Ознаки винаходу, відмінні від прототипу
1. Використовують озоноване перфторан, так як він зв'язується з озоном і з активними формами кисню, а не оксигенований.
2. Використовують озоноване перфторан в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу і розувастатину для більш цілеспрямованого впливу на основні патогенетичні фактори розвитку захворювання.
3. озонувати перфторан в поєднанні з карведилолом і розувастатином значно більше, ніж оксигенований перфторан, підвищує кисневотранспортної функцію крові, покращуючи стан системного мікроциркуляторного русла тканин, тим самим попереджаючи і усуваючи розвиток гіпоксії.
5. При введенні в периферичну вену озонованого перфторана в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу і розувастатину, на УЗДГ судин нижніх кінцівок швидкість кровотоку знижується в порівнянні з застосуванням оксигенированной перфторана, що дозволяє судити про наявність вираженого судинорозширювального дії. На ЕхоКГ - зменшується КСР і КДР, ТЗС ЛШ, збільшується фракція викиду (ФВ) - поліпшуються показники систолічної та діастолічної функції серця, процеси ремоделювання лівого шлуночка.
6. Під впливом озонованого перфторана, що вводиться внутрішньовенно в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу і розувастатину, активізується фермент NO-оксидаза, в результаті утворюється оксид азоту, що володіє судинорозширювальну дію, чого не відбувається при введенні оксигенированной перфторана.
7. При дослідженні реологічних властивостей крові відзначається поліпшення реології крові при застосуванні озонованого перфторана в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу і розувастатину в порівнянні з застосуванням оксигенированной перфторана.
8. Запропонований спосіб активізує роботу ферменту калій-натрій-аденозінтріфосфатази, в результаті чого посилюється надходження іонів калію всередину клітини і вихід з них іонів натрію, це перешкоджає адгезії і агрегації еритроцитів і їх прилипання до судинної стінки.
9. Пропоновані препарати, впливаючи на тромбоцити, призводять до зниження їх здатності до агрегації за рахунок зміни структури клітинної мембрани і її заряду.
10. Під впливом карведилолу, що входить до складу способу, за рахунок неселективной блокади бета-блокатори спостерігається придушення ренін-ангиотензивной системи нирок (зниження активності плазмового реніну), робить зниження артеріального тиску, зменшення частоти серцевих скорочень; селективно блокуючи альфа-рецептори - розширює периферійні судини і знижує загальний периферичний опір; є потужним антиоксидантом, виявляє антипроліферативну дію відносно гладком'язових клітин стінки судин.
11. Під впливом розувастатину, що входить до складу способу, відбувається поліпшення функції ендотелію, опосередковано, за рахунок нормалізації ліпідного спектра крові і за допомогою прямого впливу на ендотелій, внаслідок посилення судинорозширювальних і зниження активності судинозвужувальних стимулів у стінці судин і тим самим сприяє нормальному вазомоторного відповіді вінцевих і периферичних артерій.
Позитивний ефект від застосування винаходу
Спосіб лікування облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок з ІХС, що включає введення в організм хворого лікарських речовин, що відрізняється тим, що послідовно вводять озоноване перфторан в кількості 200 мл внутрішньовенно один раз на добу, через два дні, всього три інфузії в поєднанні з пероральним прийомом карведилолу в дозі 25 мг на добу в два прийоми і розувастатину в дозі 10 мг один раз на добу, при добрій переносимості дозу карведилолу збільшують до 50 мг, а розувастатину - до 20 мг на добу протягом 12 днів на курс лечени .