Статеві стероїдні гормони
Гормони служать важливими регуляторами різних фізіологічних процесів, а також поведінки тварин і людини. Дія цих біологічно активних речовин поширюється на всі органи і системи організму. Статеві залози продукують досить багато стероїдів, але лише незначна їх частина має гормональної активністю. Освіта цих гормонів строго регулюється за допомогою петлі зворотного зв'язку, що включає в себе гіпофіз і гіпоталамус. Необхідно відзначити, що утворення статевих стероїдів не є прерогативою гонад. Певний внесок у цей процес вносять і наднирники. Саме тому часто гіпоталамус (джерело рилізинг-факторів), гіпофіз (орган, в якому синтезуються ЛГ, ФСГ), надниркові залози і статеві залози (основні джерела статевих стероїдів) об'єднують в одну систему - гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової-гонадную (ГГНГС), яка бере участь в регулюванні важливих біологічних функцій організму.
Одними з статевих стероїдних гормонів, що впливають на уровнь регуляторних пептидів, є тестостерон і прогестерон [32, 164, 175, 245, 266].
тестостерон
Тестостерон є основним чоловічим статевим гормоном (в нормі на його частку припадає близько 90% від усіх секретується андрогенів [27]). 90% цього гормону продукується семенникамі, 5% - корою наднирників і 5% утворюється в результаті метаболізму інших стероїдних гормонів в неендокрінних органах [27].
Тестостерон, як і інші андрогени, відноситься до групи С19 -стероідов (андростановая група). Його синтез в клітинах Лейдіга регулюється лютеїнізуючим гормоном (ЛГ) передньої долі гіпофіза.
Швидкість-лімітуючим етапом в синтезі тестостерону є відщеплення бічного ланцюга холестерину. Основний шлях освіти прогестероновий або Д 4-шлях: прегненолон прогестерон 17-гідроксіпрогестерон андростендион тестостерон [24], причому перетворення холестерину в прегненолон за участю цитохрому-Р450, відщеплюється бічний ланцюг (Р-450обц), в надниркових залозах, яєчниках і сім'яниках відбувається ідентично [ 32].
У крові більшості ссавців (в тому числі і людини) циркулює гормон на 97-99% пов'язаний з білками плазми, переважно з глобулінами - секс-гормон-зв'язуючим глобуліном або тестостерон-естроген-глобуліном, а також з альбуміном [24, 27 , 32]. У сім'яниках тестостерон специфічно пов'язаний з андрогенсвязивающім білком, синтезованим під впливом фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) передньої долі гіпофіза в клітинах Сертолі. Завдяки андрогенсвязивающему білку, досягається велика, в порівнянні з сітемной кров'ю, концентрація тестостерону, яка необхідна для дозрівання і диференціювання статевих клітин [24, 32]. Секс-гормон-зв'язуючий глобулін пов'язує тестостерон з відносно високою спорідненістю і обмеженою ємністю [32]. Слід зазначити, що зв'язування тестостерону з СГСГ відбувається з більшою спорідненістю, ніж інших статевих стероїдних гормонів, наприклад естрадіолу. Тому коливання кількості даного білка в плазмі крові істотно відбиваються на концентрації вільного тестостерону, як раз і володіє біологічною активністю [32, 205].
Період напіврозпаду тестостерону в плазмі крові коливається від 40 до 100 хв [42, 192]. Метаболічна деградація тестостерону протікає двома основними шляхами. Перший - найбільш ефективний - відбувається, головним чином, в печінці. Він полягає в окисленні атома вуглецю в 17-положенні. В результаті утворюються 17-кетостероїди (17-оксостероіди), повністю позбавлені або володіють більш слабкою активністю, ніж вихідна сполука. Ці метаболіти в значній частині кон'югують з сульфатом, з утворенням водорозчинних сполук. У цьому стані вони виводяться через нирки [24, 27, 32]. Частина 17-кетостероїдів ексекретіруется з жовчю в кишечник [27].
При реалізації другого шляху інактивації тестостерону відбувається відновлення подвійного зв'язку кільця А і 3-кетогрупи. При цьому утворюється активний метаболіт - дигідротестостерон (ДГТ). Даний процес каталізується НАДФН-завісісмой 5-редуктазой і здійснюється безпосередньо в тканинах-мішенях [32]. Необхідно відзначити, що ДГТ має більшу в порівнянні з тестостероном андрогенної активністю, більшою спорідненістю з СГСГ, і є тим з'єднанням, за допомогою якого тестостерон здійснює своє воздествие на тканини-мішені [32, 39].
Невелика частина (1-5%) тестостерону піддається ароматизації і перетворюється в естрадіол. Даний процес особливо важливий для мозку, де ці гормони беруть участь у формуванні статевої поведінки [24, 32, 39, 60, 166, 233].
У деяких видів тварин 5-похідні тестостерону стимулюють утворення еритроцитів [39], але в основному 5-ДГТ є неактивним метаболітом [111].
In vivo тестостерон знижує активність 11-гідроксістероід дегідрогенази [218]. Він підвищує загальний рівень гомоцистеїну в плазмі самок [129].
Цікаво відзначити вплив тестостерону, через ДГТ, на синтез "ПСА" (ПСА). Останній є глікопротеїном, що складається з одного поліпептидного ланцюга (273 амінокислотних залишку) з п'ятьма дисульфідними зв'язками. Молекулярна маса з урахуванням мікрогетерогенності по полісахариду становить 30-33 кДа. ПСА в тканині передміхурової залози і її секреті володіє хімотріпсінподобной активністю з каталітичної тріадою Gis 41 -Asp 96 -Ser 189 і відноситься до серинових протеазам [29].
Крім того, ПСА виявлений не тільки у чоловіків, а й у жінок. Зокрема, в клітинах раку молочної залози T47-D відбувається синтез мРНК і білка ПСА. Однак це можливо лише при стимуляції стеріоднимі гормонами (прогестероном, ДГТ і в меншій мірі тестостероном і альдостероном). Естрогени блокують синтез ПСА [29].
Цікаво відзначити той факт, що при стресі рівень тестостерону в плазмі підвищується. Причому секреція тестостерону стимулюється АКТГ [106].
У період статевої зрілості у самок щурів тестостерон знижує зв'язування інсуліну (за допомогою зниження числа поверхневих рецепторів в гепатоцитах) і ще більш зменшує його деградацію [167].
На клітинному рівні тестостерон сприяє збільшенню (а прогестерон - зменшення) зони гранулярних микротрубочек в клітинах підщелепної залози щурів [90], відіграє провідну роль в регуляції транспорту Ca 2+ в клітинах міометрія [252], стимулює продукцію цАМФ в клітинах яєчників свині [244] .
Тестостерон і інші андрогени у вигляді 5-скорочених похідних впливають на клітини ЦНС [200], разом з прогестинами сприяючи їх диференціювання на ранніх етапах онтогенезу [193, 198]. При цьому відзначається відсутність статевих відмінностей у змісті мРНК андрогенового рецепторів в латеральної перегородці, вентромедіальної ядрі або аркуатних ядрі [193]. Крім того відомо, що андрогени, регулюючи ароматазную активність на рівні експресії гена в медіальній преоптической зоні та інших компонентах мозку, опосередковує статеву поведінку самців. Так, для активації спарювання необхідна ароматизація тестостерону в естрадіол [233]. Це дозволяє зробити припущення, що тестостерон і / або його естрогенні метаболіти визначають в мозку, який розвивається поло-специфічну здатність до ароматизації. Вони також залучаються до регулювання андрогенного відповіді всередині компонентів нервової зони, які опосередковують статеву поведінку самців [60, 166, 233].
Тестостерон здатний впливати на синтез прогестерону in vitro [264].