Вивчення ефективності противірусної терапії (ПВТ) хронічного гепатиту С (ХГС) і впровадження перспективних методів лікування в останнє десятиліття дозволило підвищити рівень стійкої відповіді з 6% при використанні препаратів інтерферону альфа-2Ь (ІФН альфа-2b А) в стандартному режимі (3 млн ME 3 рази на тиждень протягом 6 міс) до 61% при комбінованої терапії ПегІФН альфа-2b і Рибавірином протягом 12 міс [1-6].
Двадцятирічний досвід лікування ХГС противірусними препаратами показав недостатню ефективність монотерапії інтерфероном альфа (Іфна): при 6-місячному курсі стійкий біохімічний і вірусологічний відповідь з відсутністю RNA HCV в сироватці крові через 6 місяців після закінчення ПВТ відзначався лише у 6-10% хворих на ХГС, викликаного різними генотипами вірусу гепатиту С (HCV). Збільшення тривалості лікування ІФН альфа-2b в стандартному режимі 3 млн ME 3 рази на тиждень до 12 міс дозволило в середньому домагатися стійкої відповіді у 15-30% пацієнтів [7-9]. Строгий підбір "ідеального" кандидата для ПВТ з урахуванням низької вірусного навантаження, що не 1-го генотипу HCV, молодого віку, жіночої статі і невеликої маси тіла пацієнта; відсутністю синдрому перевантаження залізом, ознак цирозу печінки при морфологічному її дослідженні і коінфекції іншими вірусами (ВІЛ, HBV, вірусами герпесгруппи і ін.), нетривалого терміну захворювання забезпечував більш високий стійкий відповідь (30-40%) в групі хворих, які отримували монотерапію ИФН.
S. Pol і співавт. [11] рандомізовані 307 пацієнтів з ХГС 1Ь генотипу в 3 групи: А - отримували 6 млн ME ИФН 3 рази на тиждень протягом 6 міс і 3 млн ME 3 рази на тиждень в наступні 6 місяців; В - 10 млн ME ИФН 3 рази на тиждень протягом 3 міс, 6 млн ME 3 рази на тиждень - 3 міс, 3 млн ME 3 рази на тиждень протягом наступних 6 міс; З - ИФН за схемою групи А в комбінації з Рибавірином протягом 4,6 або 12 міс. Стійка вірусологічна відповідь через 6 місяців після закінчення ПВТ достовірно частіше відзначений в групі С, ніж в групах А чи В (32,8%, 16,9% і 14,1% відповідно, р <0,003), причем среди пациентов, получавших комбинированную 12-месячную терапию, устойчивый биохимический и вирусологический ответ встречался в 45,2% по сравнению с 25,4% случаев в группе с 4- и 6-месячной комбинированной терапией (р = 0,05). Таким образом, у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1Ь, комбинация высоких доз ИФНα (6 млн ME) и Рибавирина в течение 12 мес явилась наилучшим вариантом лечения, сопровождавшегося высокой частотой устойчивого ответа. В последующем наряду с применением высоких доз стали использовать режим ежедневного введения ИФН альфа-2b А, что приводило к устойчивому ответу у 50% пациентов. Пути дальнейшей оптимизации ПВТ отражены в таблице 1.
Таблиця 1
Шляхи оптимізації лікування хронічного гепатиту С
ІФН альфа-2b А (5 або 6 млн ME) з
щоденним введенням препарату
протягом 2-4 тижнів
лікування великими дозами
до 3 і більше місяців
при зниженні початкової
дози (3 млн ME)
ІФН альфа-2b не менше 1 року
> У комбінації з Рибавірином.
Не менш 1 року
Метод пегілірованія з приєднанням інертного синтетичного речовини поліетіленгліколю до молекули ИФН-2Ь, що призводить до збільшення тривалості періоду напіввиведення інтерферону, зумовив появу в клінічній практиці ПегІФН альфа-2b, що забезпечив нові можливості в лікуванні ХГС. Препарат ПегІФН альфа-2b має цілий ряд переваг в порівнянні з короткоживущими интерферонами: може вводитися один раз в тиждень, має більш високу противірусну активність і меншу реактогенність. Використання молекули поліетиленгліколю масою 12 кД дозволило досягти балансу між більш тривалим періодом напіввиведення і максимальної противірусну активність. Гідрофільність молекули поліетиленгліколю і здатність пов'язувати 2-3 молекули води призводить до появи "водяного хмари" навколо молекули ИФН-2Ь, що захищає даний білок від імунологічної реактивності макроорганізму, фагоцитозу, запобігаючи його імунне та неімунного руйнування.
Таблиця 2
Лікування хронічного гепатиту С
Первинне лікування протягом 12 міс 1530 пацієнтів ХМР ПегІФН альфа-2b в комбінації з Рибавірином [13] показало значні переваги даної схеми лікування (54% стійкого відповіді при застосуванні дози ПегІФН альфа-2b 1,5 мг / кг в тиждень) в порівнянні з монотерапией ІФН альфа-2b в стандартному режимі (12% стійкого відповіді) або комбінованою терапією ІФН альфа-2b і Рибавірином (47% стійкого відповіді).
Пацієнти, інфіковані HCV 1 генотипу, також мали високий рівень стійкої відповіді (42%) при застосуванні високих доз ПегІФН альфа-2b і Рибавірину, а при генотипі 2 або 3 успіх лікування відзначався у 80% пацієнтів ХГ С незалежно від дози ПегІФН альфа-2b - 0,5 мкг / кг, 1 мкг / кг або 1,5 мкг / мг в тиждень.
Аналіз результатів рандомізованого дослідження показав залежність стійкого відповіді від дози препаратів, що розраховуються на масу тіла. Оптимізація лікування з використанням ПегІФН альфа-2b в дозі 1,5 мг / кг ваги і Рибавірину в дозі більше 10,6 мг / кг ваги протягом 12 міс дозволила досягти стійкої вірусологічної ефекту ПВТ у 61% хворих на ХГС і підвищити ефективність лікування до 48 % в групі хворих з генотипом 1Ь HCV [13].
Показання до ПВТ в даному режимі представлені в таблиці 2.
Таблиця 3
Протипоказання до противірусної терапії хронічного гепатиту С
системи, декомпенсований цукровий діабет
порушення
(Тромбоцити менше 100000, лейкоцити менше 3000)
Хворим ХМР без лікування необхідно проводити біопсію печінки кожні 4-5 років для оцінки динаміки фіброзу в печінці і перегляду показань до ПВТ.
Незважаючи на модифікацію молекули Іфна-2Ь з допомогу поліетиленгліколю не відзначено зростання побічних ефектів ПВТ. Основні протипоказання до ПВТ відображені в таблиці 3.
За умови дотримання правила 80/80/80 (протягом 80% всього часу лікування вдається в 80% застосовувати максимальну дозу ПегІФН альфа-2b 1,5 мкг / кг і Рибавірину понад 10,6 мг / кг) стійку вірусологічну відповідь підвищується до 72 % для всіх хворих, досягаючи 94% у групі ХМР 2 і 3-го генотипів і 63% при 1в генотипі ВГС РНК (див. Таблиця №4).
Таким чином, комбінація препаратів ПегІФН альфа-2b і рибавірину відкриває нові можливості лікування, збільшуючи в 10 разів ефективність противірусної терапії хронічного гепатиту С, викликаного найбільш поширеним в Росії вірусом гепатиту С 1 в генотипу.
Таблиця 4
Стійку вірусологічну ефект лікування в залежності від характеристики хронічного гепатиту С
Стійка вірусологічна відповідь (%)
* Хворі, які отримали> або = 80% максимально ефективної дози інтерферону альфа 2в в комбінації з> або = 80% ефективної дози Рибавірину протягом> або = 80% від 48-тижневого періоду лікування
МІДІ РУ в: