А. С. Аметов, доктор медичних наук, професор,
Т. Ю. Демидова, кандидат медичних наук, К. В. Овсянніков,
РМАПО, Москва
В основі розвитку цукрового діабету другого типу лежить дисфункція # 946; клітин підшлункової залози, з одного боку, і инсулинрезистентность периферичних тканин - з іншого.
дисфункція # 946; клітин характеризується зменшенням їх числа і зниженням чутливості до глюкози. Порушення секреції інсуліну може виявлятися вже до моменту маніфестації захворювання. Відбувається зниження першої (ранньої) фази секреції інсуліну, підвищується концентрація проінсуліну і продуктів його метаболізму. Не можна не згадати також про наявність феномена глюкозотоксичности - посиленні дисфункції # 946; клітин підшлункової залози під впливом наявної гіперглікемії.
Незважаючи на переконливі аргументи на користь первинності секреторною дисфункції # 946; клітин, багато вчених розглядають инсулинрезистентность периферичних тканин як головне патогенетичне ланка цукрового діабету другого типу. Инсулинрезистентность - це нездатність інсуліну, що виробляється в організмі в нормальному або навіть підвищеній кількості, підтримувати нормогликемию.
Найважливішими наслідками інсулінорезистентності є розвиток гіперінсулінемії, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії і пов'язаний з ними атерогенез.
Всі ці порушення можуть бути генетично детермінованими, а також посилюватися при наявності ряду факторів ризику, таких як зменшення фізичної активності, ожиріння, старіння [3, 4, 8,].
Відповідно до даних Інституту медичної статистики в світі близько 20 млн. Хворих на цукровий діабет другого типу отримують похідні сульфомочевіни (ПСМ), які є препаратами першого вибору у цих хворих у випадках неможливості досягнення адекватної компенсації захворювання завдяки використанню дієтотерапії в сукупності з фізичним навантаженням. Основою цукрознижувальної дії цих препаратів є збільшення чутливості # 946; клітин підшлункової залози до дії глюкози, а також посилення чутливості периферичних тканин до дії інсуліну.
Похідні сульфомочевіни використовуються лікарями-діабетології з середини 60-х років ХХ століття. В даний час ці похідні діляться на препарати першої і другої генерації; основна відмінність між ними полягає в ступені сахароснижающего впливу: у похідних сульфомочевіни другого покоління цей ефект вище в сотні разів, що дозволяє використовувати їх в набагато більш низьких дозах. На сьогоднішній день в практиці застосовуються тільки ПСМ другого покоління, найбільш популярними з яких в Російській Федерації є гліклазид, гликвидон, глібенкламід і умовно відносяться до препаратів сульфомочевіни третього покоління глімепірид (амарил).
Амарил має ряд переваг в порівнянні з іншими похідними сульфомочевіни: швидкий початок і велика тривалість дії, можливість використання менших доз, значно більш рідкісні епізоди гіпоглікемічних станів, в тому числі і на тлі фізичного навантаження, наявність додаткових, не пов'язаних з сахароснижающим дією ефектів, таких як позитивний вплив на ліпідний обмін і мікрокровотока [1, 2, 4].
При дослідженні in vitro амарил більш ефективно, ніж інші похідні сульфомочевіни (такі, наприклад, як глібенкламід), стимулює секрецію інсуліну [1, 5].
Дослідження залежності між інсулінстімулірующей активністю препаратів сульфомочевіни і їх сахароснижающей здатністю дозволили припустити наявність внепанкреатіческого дії (т. Е. Впливу на рівні тканин-мішеней) у похідних сульфомочевіни. Одним з можливих пояснень екстрапанкреатичної гіпоглікемічної дії препаратів сульфомочевіни in vivo може бути безпосереднє стимулювання останніми захоплення глюкози [1].
В основі феномену інсулінорезистентності лежить порушення дії інсуліну на пострецепторном рівні, зокрема, зі значним зниженням числа і чутливості до стимуляції інсуліном специфічних мембранних транспортерів глюкози (Glut 4, Glut 2, Glut 1), що призводить до більш низького ступеня утилізації глюкози.
В ході лабораторних досліджень було виявлено, що амарил збільшує концентрацію імунореактивного Glut 4 в плазматичної мембрані адипоцитів щурів за умови фізіологічної норми в 3-3,5 рази, а інсулін - в 7-8 разів. У той же час в десенсибілізованих, інсулінорезистентності адипоцитах транслокація Glut 4 зменшувалася під впливом інсуліну приблизно в два рази, тоді як під впливом Амарія вона збільшувалася приблизно в три рази і практично не відрізнялася від показників фізіологічної норми. Крім цього, глімепірид викликає процес дефосфорилирования Glut 4, причому це відбувається більш ефективно в інсулінорезистентності адипоцитах.
Ключові ферменти липогенеза (гліцерин-3-фосфатацілтрансфераза) і глікогенезу (глікогенсинтетазу) знаходяться під регулярним впливом інсуліну. Встановлено, що глімепірид збільшує коефіцієнт активності глікогенсинтетазу до 45-50%, а коефіцієнт активності гліцерин-3-фосфатацілтрансферази - до 35-45% (від показників максимального ефекту інсуліну), причому підвищення коефіцієнта безпосередньо залежить від концентрації препарату. Викликане глімепірідом одночасне стимулювання транспорту глюкози (шляхом дефосфорилирования Glut 4) і ферментів неокисленного метаболізму глюкози (шляхом дефосфорилирования ключових ферментів) дозволяє допустити, що активація специфічних протеїнових фосфатаз в м'язових клітинах і адипоцитах, власне, і є тим молекулярним механізмом збільшення утилізації глюкози в периферичних тканинах , що відбувається під впливом препаратів сульфонілсечовини [1, 10].
Виявлено, однак, що # 946;-клітини підшлункової залози, які синтезують глюкагон, так само як і # 946;-клітини, є глюкозочувствітельнимі. При розвитку цукрового діабету перші, так само як і другі, перестають відповідати на підвищення рівня глікемії зниженням секреції глюкагону. Передбачається, що патологічний процес, що відбувається при цьому в # 945; -клітинами, схожий за своєю природою з процесом, який має місце в # 946; -клітинами. Таким чином, в порушення вуглеводного обміну при ІНЦД відому роль відіграє і гіперглюкагонемія. При вивченні впливу глімепіриду на продукцію глюкагону було встановлено, що на відміну від препаратів сульфомочевіни другого покоління він практично не викликає збільшення секреції глюкагону. Це може служити поясненням більш вираженого і тривалого цукрознижувальної дії глімепіриду [1].
При цукровому діабеті спостерігається високий ризик розвитку макросудинних захворювань, включаючи периферичну судинну патологію, інсульт і ішемічну хворобу серця. Артеріальну гіпертензію поряд з гіперліпідемією можна згадати в числі основних факторів ризику виникнення перелічених вище захворювань. Розвиток артеріальної гіпертензії при цукровому діабеті другого типу тісно пов'язане з інсулінорезистентності та компенсаторної гиперинсулинемией. Встановлено, що стійка компенсація СД другого типу сприяє попередженню і / або зменшення прогресування діабетичних мікро- та макросудинних порушень [9].
Включення в раціон харчування кроликів 1% оксіпроізводних холестерину з 3ppm глімепіриду протягом 10 тижнів супроводжувалося значно меншими структурно-функціональними змінами інтими аорти, ніж ті, які спостерігалися у тварин, що знаходилися лише на холестеринової дієті (відповідно 20 і 60%) [1].
Для хворих на цукровий діабет другого типу характерні зміни в системі гемостазу, клінічно проявляються схильністю до тромбозів, утворення микротромбов і оклюзії дрібних судин, зниження перфузії крові по микроциркуляторному руслу.
Посилення агрегації тромбоцитів є одним з важливих ланок у патогенезі діабетичних мікроангіопатій. Встановлено, що глімепірид позитивно впливає на ключові чинники процесів активації та агрегації тромбоцитів, які індукуються тромбіном, пригнічує агрегацію тромбоцитів, що дозволяє говорити про наявність додаткового дезагрегаціонние властивості Амарія [1, 3].
Було проведено 25 досліджень, присвячених клініко-фармакологічному профілю Амарія, в яких взяли участь 369 пацієнтів. Особливості фармакодинаміки глімепіриду і глібенкламіду у практично здорових людей подібні, однак перший володіє менш вираженим впливом на секрецію інсуліну, що дозволяє говорити про значно меншому ризику розвитку гіпоглікемії у разі застосування Амарія у хворих на цукровий діабет за умови досягнення адекватного метаболічного контролю.
Мінімальна доза глімепіриду, що сприяє зменшенню концентрації глюкози, становить 0,6 мг, однак при цьому не спостерігається суттєвого збільшення концентрації інсуліну, що можна пояснити, зокрема, екстрапанкреатичних ефектом Амарія [1].
Фізичне навантаження, на відміну від глібенкламіду, що не посилювала вплив Амарія на рівень глюкози, інсуліну та С-пептиду в крові, що також свідчить на користь зниження ризику розвитку гіпоглікемії у хворих під впливом фізичної активності.
Близько 20 млн. Хворих на цукровий діабет другого типу отримують похідні сульфонілсечовини (ПСМ), які є препаратами першого вибору Основою цукрознижувальної дії цих препаратів є збільшення чутливості # 946; клітин підшлункової залози до дії глюкози, а також посилення чутливості периферичних тканин до дії інсуліну Амарил є ефективним гіпоглікемізуючих препаратом, що зменшує препрандіально і постпрандиальную гипергликемию Амарил повинен розцінюватися як препарат вибору в лікуванні хворих на цукровий діабет другого типу у випадках, коли дієтотерапія та фізичне навантаження виявляються неефективні Амарил позитивно впливає на ліпідний обмін, ключові фактори процесів активації та агрегації тромбоцитів, до орие індукуються тромбіном, пригнічує агрегацію тромбоцитів, що, поряд з антиатерогенним ефектом глімепіриду, дозволяє говорити і про його мікроциркуляторному дії